LDT产品业务流程法律合规要点简析

LDT（laboratory developed test）临床实验室自建检测方法，是由医学实验室在自身能力范围内根据实践中出现的临床需求自行进行开发、使用与分析的相关检测方法或试剂，区别于IVD（in vitro diagnostic）体外诊断产品，LDT只能在本医学实验室内部开发与使用，不可以向其他医院、医疗机构等第三方进行销售。
自2021年新修订的《医疗器械监督管理条例》第53条（“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”）颁布以来，长久徘徊在灰色地带的LDT企业迎来了新的发展机遇。但是，结合以往发布的各地区关于LDT相关的法律法规来看，相关规定还是以宏观的视角提出指导性的原则，缺少更多细化的标准，这也给LDT企业的发展带来了不确定性与挑战。
本文笔者将基于长期的相关实务经验，以国内LDT企业的业务环节为切入点，参考国内现有的有关LDT法律法规，并比对域外相关监管条例与IVD行业法律法规，尝试总结并简要归纳出LDT企业运行过程中的法律监管要点，并预测法规监管的发展态势，为LDT企业的合规提出建议。
01 LDT模式的业务环节
LDT模式可以看作是为解决IVD模式下监管与创新之间矛盾的一种产物，所以欲了解LDT模式的业务环节，必须先认识IVD模式下的业务流程。
IVD模式的起点从产品研究开始，其主要工作可类比于单纯的学术科研，主要是目的为了从原理上验证产品各方面的可行性。完成产品研究后，企业将进行临床前研究，这个环节主要包含产品开发、生产转化、试生产与注册检验。其中产品开发又涵盖诸如生产工艺研究、抗干扰试验、稳定性验证等诸多环节。而注册检验则是IVD产品诞生过程中所要直接面临的第一道监管大考，药监局的评审员会依据质量管理体系（ GMP ）的要求来审查前一环节过程的合理有效性，而面对创新度过高的产品以至于超出各地检验机构检验能力时，还需要提请中国检验检定研究院进行检验。完成注册检验后，接下来企业将面临产品开发过程中时间与金钱成本最为高昂的临床研究评价阶段，在这一阶段充满了医疗事故的风险，而只有通过这一阶段，证实产品的临床效果，产品才有可能进入到最后的注册申报与批准环节，取得产品许可证书，实现产品的“出壳”。由此可见，IVD模式的整体研发流程可谓是时间长、耗费大，虽然该模式能够保证产品的安全与有效，但却不利于灵活应对市场需求与进行创新技术的转化，而LDT模式的出现恰好解决了这一痛点。
LDT模式下的业务环节相较于IVD模式实现了极大的简化，具备资质的临床检验实验室可以根据部分患者的需要，进行实验室内部相关检测方法或试剂的开发与临床使用，既能够回应少部分患者的需求、实现新技术的应用转化，又能将风险控制在一定范围内。相较于IVD模式从产品研究到后面的注册申报的长流程，LDT模式下的业务仅涵盖了研发立项、产品研究、产品开发至内部使用这一过程，极大地节省了资金与时间成本，更具灵活性。
02 LDT产品立项环节合规要点
国务院于2000年发布的《医疗器械监督管理条例》第10条规定：“医疗机构根据本单位的临床需要，可以研制医疗器械，在执业医师指导下在本单位使用。”《医疗器械监督管理条例(2014修订)》与《医疗器械监督管理条例(2017修订)》均删去了此规定。《医疗器械监督管理条例(2021修订)》第53条再次修入该规定，并加上了“国内尚无同品种产品上市”的要求，同时对医疗机构增设了“符合条件”的限制。据此，LDT产品在研发立项阶段需要格外注意两个限制：“国内尚无同品种产品上市”、“符合条件的医疗机构”。
2.1 国内无同品种产品上市
“同品种产品”认定应以是否具有相同临床预期用途和被测物为标准。53条并未阐明“同品种产品”的具体含义，但是参考用于伴随诊断试剂的《基于同类治疗药物的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则》（国家药品监督管理局于2021年组织制定）对同类治疗药物的定义：“至少两种适用于相同适用人群、相同生物标记物以及相同作用机理（例如相同的基因突变，扩增和融合等）的已获国家药品监督管理局批准上市的肿瘤治疗药物。并且针对这些生物标志物变异与肿瘤治疗药物的伴随性能，已至少有一种或两种在我国已上市的伴随诊断试剂用相同的样本类型对不同种治疗药物进行了临床验证。”判断LDT产品是否与国内体外诊断试剂的品种相同也应注重临床预期用途和被测物。
这一新限制利好的更多是注册能力更强的企业。在此之前，国内大部分LDT企业不对相关产品进行注册，监管部门往往也对此采取默许的态度。但是《医疗器械监督管理条例(2021修订)》实施后，监管部门有了规范依据，若LDT在已有同类产品注册的情形下开展LDT业务，其合法性将受到更大的质疑。此外，相对于注册能力较弱的企业，完成更多IVD产品注册的企业将获得更大优势，因为这类企业在研制LDT产品时可以包含自身IVD产品的临床预期用途，其LDT业务更加丰富也更加灵活。
2.2 符合条件的医疗机构
《医疗器械监督管理条例(2021修订)》第53条并未阐明“同品种产品”的具体含义，目前具有参考意义的有2016年中国医师协会检验医师分会分子诊断专家委员会发布的《实验室自建分子诊断项目基本要求专家共识》，其中对医疗机构资质提出的监管要求包括：
1．分子诊断实验室应通过卫生计生行政部门认可的临床基因扩增实验室审核验收，并在有效期内。
2．实验室环境达到国家相关临床基因扩增实验室要求。
3．实验室应该有相应团队。
4．自建分子诊断项目负责人应至少具有副高级以上专业技术职称、博士学位、并从事分子诊断工作至少3年。
5．分子诊断实验室操作人员应经过有资质的培训机构培训合格取得上岗证。
6．签发分子病理报告的医师应至少具有中级病理学专业技术职务任职资格，并有从事分子病理工作的经历。
7．开展LDMTs项目之前，应有相关临床科室的申请、医务机构的审批以及医院伦理委员会的同意。
8．应通过相关行政管理机构组织的同行专家委员会的评议，或经所在地省、自治区、直辖市人民政府相关行政部门审核同意。
9．通过初次评议的项目在试运行一年后，宜申请相关行政管理机构组织的同行专家委员会的再评议，通过再次评议的项目，正式运行。
10．通过再次评议的项目，宜接受每3年一次的复评审，用以监督该项目的运行情况。
11．实验室须建立相应的程序和管理制度。
以上要求与美国实验室管理法规(Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988, CLIA' 88)提出的标准大致相同，都涵盖了实验室环境、人员资质、能力测试等方面，但比CLIA' 88要求更多的行政部门审核程序。
03 LDT产品研发环节合规要点
对于LDT产品的研发，虽然监管环节变少，总体严格度有所降低，但同样需保证检测产品的安全性与有效性，因此研发阶段应同样对标IVD模式下的质量控制要求。具体可以参考ISO15189（医学实验室—质量和能力的专用要求）质量标准体系、实验室自建分子诊断项目基本要求专家共识等行业标准，对产品研发过程中的原理可行性、分析精确性、分析灵敏度等进行评估与把控。
04 LDT产品使用环节合规要点
2021年新修订的《医疗器械监督管理条例》第53条提出：“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”。这样一项条款在一定程度上说明了LDT企业内部使用的相关监管要点，但依旧留有很多空白。如何界定“本单位”？怎样体现“执业医师指导”？这都是需要监管部门明确的，本文在此也稍作探讨。
4.1“本单位”界定
在实务过程中，可能会存在三种LDT研发使用的情况：
第一种情况是医疗机构内部完成全部自建过程并用于医疗检测，这一点完全符合本法规，不存在疑问。
第二种情况是对于大多数的医疗机构检验科，LDT的自建过程超出了其业务范围，尚不具备进行LDT自建的条件，因而转为由同集团下研发主体进行LDT产品的研发，本医疗机构直接采购并使用。这样便产生了LDT产品的研制主体与使用主体不一致，但两大主体却隶属于同一集团，具有高度关联性的情况。对于实务中出现的这一状况，从商业角度来讲，集团内部产品研发与使用环节高度契合，“自产自销”，是非常符合商业逻辑的。但究竟这样的模式是否实质上突破了“本单位”的限制，监管部门目前还并未给出明确答复。
第三种情况是外部LDT企业与医疗机构成立联合实验室，由LDT企业进行研发设备或试剂，由医疗机构向病人进行开单检验。这样的模式下，合作方之间的联系需要达到什么样的程度才能符合“本单位”这一要求还有待确定，但审慎的做法应该是加强双方主体间的关联性，以应对模糊的监管检查标准。
4.2 “执业医师指导”
关于“执业医师”，实务工作中最常见的模式是由医疗机构执业医师对患者进行问诊并开具处方，由LDT企业进行具体的自建检测，并将结果反馈给医疗机构。对于这样的模式是否符合新规53条，除了以上提到的对于“本单位”界定的问题外，还需要解决的问题是：由于LDT产品的非标准化特征，本条所指的执业医师是否限定为进行检测自建机构内部的医师，以及该执业医师需要具备什么样的资质条件等。
05 结语
现阶段有关LDT的法律法规都对这一模式呈现出了鼓励发展的态势，从中央（如国家卫生健康委员会关于政协十三届全国委员会第三次会议第3437号(医疗体育类512号)提案答复的函(FBM-CLI.4.5064960)中提出“目前，国家药监局为落实我国关于药品医疗器械审评审批制度改革的要求，正在修订《医疗器械监督管理条例》。我委将借此契机，推动在条例中增加关于LDT的条款，允许医疗机构（含第三方医学检验实验室）根据本单位的临床需要，研制体外诊断使用的医疗器械。”）到地方（如上海市健康促进委员会关于印发《健康上海行动(2019—2030年)》的通知中提到“发展实验室自建检测方法（LDT）。建立完善实验室自建检测方法（LDT）的管理要求和技术规范，实施LDT试点，加强对各临床实验室LDT项目开展情况的监管，评估LDT试点工作开展的情况及效果，逐步推广LDT临床应用，开展LDT项目培训与国际交流。”）都进行了方向性的指引，但具体的细节还尚未制定。对于LDT企业来讲，对标相关IVD产品的质量标准、关注其监管方式并时刻了解有关LDT的立法动态，必要时联系询问监管部门索要答复，都是现阶段规避企业法律风险的良好策略。做好应为之事、能为之事，以确定性来对抗未来的不确定性，只有走得“战战兢兢”，方能稳步前行。