浅析《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》

引言
过去有关临床试验用药品的生产质量管理，从监管规定的角度一直处于较为模糊的状态。从药品研发生命全流程来看，非临床研究阶段的监管有《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），临床试验阶段的监管有《药物临床试验质量管理规范》（GCP），药品进入商业化阶段后的监管有《药品生产质量管理规范》（GMP）以及《药品经营质量管理规范》（GSP）。但对于处于中间阶段的临床试验用药品质量管理的依据及措施，尚不明确，在实操中容易造成行业对于临床试验用药品生产、管理和操作的错位。《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》（“《临床试验用药品附录》”）的发布，弥补了法律法规层面的空白，进一步细化了实操层面的规定。
用于临床试验中的试验药品（包括对照药品、安慰剂等）作为临床试验的核心内容，不同于已经商业化的产品，由于其仍处在研发阶段，且对于实验药品的临床研究和生产工艺仍未定性、定型，故临床试验用药品的生产质量管理仍是临床试验中的关键因素。临床试验用药品质量也在保证临床受试者安全及确保药物临床试验结果真实准确方面发挥着重要作用。
1. 临床试验用药品附录（征求意见稿）的出台背景
临床试验用药品的质量管理规范从最初的执行GMP要求，到符合GCP的有关要求，到现在归属于CMP附录的“类GMP”管理，经历了如下发展演变：
1.1 执行GMP要求
最初，2002年的《药品注册管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第35号）规定：“临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求”[1]。2005年的《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第17号）[2]以及2007年《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）[3]均延续了对临床试验用药品的制备过程需要严格执行GMP规定的要求。后上述规定被2020年的新《药品注册管理办法》取代。
1.2 符合GCP的有关要求
2020年《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）规定：“药物临床试验用药品的管理应当符合药物临床试验质量管理规范的有关要求”[4]。同期现行有效的《药物临床试验质量管理规范》（国家药监局、国家卫生健康委公告2020年第57号）规定：“试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求[5]”，确定了以GCP中与试验药物相关的规定作为管理尺度，但尚缺乏具体临床试验用药品生产质量管理相关要求。
1.3《临床试验用药品附录》--类GMP管理
2018年7月国家药品监督管理局（“国家药监局”）曾组织起草了《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》并公开征求意见，但一直未落地。历时三年半后，国家药监局于2022年1月18日再次更新完善了《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》，这是将临床试验用药品的生产和质量管理纳入GMP附录的新举措，同时，也对临床试验用药品的生产质量管理提出了新要求。
2.《临床试验用药品附录》中的重点和亮点
《临床试验用药品附录》对于临床试验用药品的制备，以14章50条，对范围、原则、质量管理、人员、厂房与设施、物料管理、文件管理、制备管理（制备和对照药品，包装、贴签）、质量控制、批放行、发运、投诉与召回、收回与销毁等事项作出了明确规定。以下是我们对部分重点条文作出的分析解读。
2.1 药品放行责任人制度
《临床试验用药品附录》第九条新增了药品放行责任人制度，对于药品放行责任人的资质以及承担的主要职责作出了规定，与GMP中“质量受权人”[6]的规定较为相似，但《临床试验用药品附录》要求放行责任人需要具备药品研发实践经验，而非仅需药品生产质量管理经验。要求放行责任人符合临床试验阶段的实践需要，有利于保证临床试验用药品的质量，保证受试者的合法权益。
以往实践中，申请人的放行责任人只有质量部门的管理者或主管执行，起不到对临床试验用药品的研发、生产、质量检验全过程的评估作用，而如今对于放行责任人的研发实践经验作出了要求，申请人应在放行责任人的选择、资质认定和培训上注意从符合新规的角度进行完善。
《临床试验用药品附录》第九条
申请人应当配备临床试验用药品放行责任人，负责对每批临床试验用药品放行。
（一）资质：
放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科及以上学历，具有至少五年从事药品研发和药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，并接受过产品知识和放行有关的培训。
（二）主要职责：
放行责任人承担临床试验用药品放行的职责，确保每批已放行的临床试验用药品的制备、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准，并出具放行审核记录。
2.2 建立品种档案的要求
《临床试验用药品附录》要求申请人（即药物临床试验申请人）建立品种档案，即包括临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。《临床试验用药品附录》详细规定了14项品种档案应包括的文件。在此之前，无论是GMP还是GCP，均未对申请人建立临床试验用药品种档案作出要求。
品种档案的建立对于申请人在产品开发过程中持续更新，并确保临床试验用药品可追溯性方面起到了重要指引作用。由于新药在临床试验过程中研发周期长，横跨协同的部门多，并且涉及较多第三方委托（例如药物警戒、质量协议、符合GMP要求产线的委托生产协议等），因此对申请人多部门协同的管理水平以及合规能力提出了要求。
《临床试验用药品附录》第十五条
申请人应当建立品种档案，并随产品开发进展持续更新，确保可追溯性。品种档案应当至少包括以下文件：
1.临床试验用药品研究情况的概述，包括化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征等；2.原辅料、包装材料的生产商信息；3.原辅料、包装材料、中间产品、原液、半成品和成品的质量标准及分析方法；4.处方和制备工艺；5.中间控制方法；6.历次成品标签；7.历次临床试验方案与随机编码（如适用）；8.与受托方相关的质量协议（如适用）；9.稳定性数据；10.贮存与运输条件；11.关键批次的批生产记录、检验报告；12.对照药品的说明书（如适用）；13.对于中药的临床试验用药品还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工方法、检验标准等；14.对于生物制品的临床试验用药品，应当包括生产和检定用菌（毒）种和细胞系/株的相关信息；菌（毒）种种子批及细胞库系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。
2.3 新增临床试验药品的批内均一性、批间一致性要求
《临床试验用药品附录》作出了对于临床试验用药品制备质量在同一批次内以及批次间质量均一性和一致性的要求，以及完善了同一临床试验用药品在不同企业制备时候可比性研究的要求。在此之前，GMP以及GCP亦未对临床试验用药质量均一性和一致性以及可比性研究作出要求。
根据《临床试验用药品附录》，在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，包括批记录、质量标准、处方、制备工艺、检验记录等。上述同一批次内以及批次间质量均一性和一致性的要求以及就不同企业制备时候可比性研究的要求，申请人应作为放行前质量评价的内容，制作相应的报告并留档，以备主管部门检查。
《临床试验用药品附录》第二十二条、二十三条
临床试验用药品制备应当能够确保同一批次产品的质量均一性。在确定处方和制备工艺后，应当确保临床试验用药品批间的质量一致性。
同一临床试验用药品在不同的企业进行制备时，应当开展不同场地之间的工艺和质量的可比性研究。
国家药监局组织核查中心总结既往有关工作实践，参考相关国际做法，以GMP基本要求为基础，体现了临床试验阶段的特殊性，旨在最大限度降低制备环节引入的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者的安全。从临床试验药品申请人角度，进一步规范并指导临床试验用药品制备，使得申请人有规可依，有据可查。
[1]《药品注册管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第35号）第三十二条
[2]《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第17号）第三十一条
[3]《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）第三十五条
[4]《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）第二十五条
[5]《药物临床试验质量管理规范》（国家药监局、国家卫生健康委公告2020年第57号）第八条
[6]2010年《药品生产质量管理规范》（卫生部令第79号）第二十五条规定，质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。