引言
2020年1月7日，国家药品监督管理局(“国家药监局”)发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（“《RWE指导原则》”），指出真实世界研究产生的真实世界证据可以用于支持药物研发和审评。其后，于3月26日，国家药监局宣布美国艾尔建公司“青光眼引流管”注册申请成功通过审查，成为我国首个使用境内真实世界数据并成功获批上市的医疗器械产品。8月27日，国家药品监督管理局药品审评中心（“药审中心”）组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，期望真实世界研究能够在儿童药物研发中有效应用。可见，真实世界研究在我国的药物与医疗器械研发过程中的重要性日益受到关注。
一、真实世界研究及相关概念介绍
如前所述，真实世界证据可以用于支持药物研发和审评，但在介绍真实世界研究之前，需简要介绍真实世界数据、真实世界证据等相关概念，以便正确认识真实世界研究。
1. 真实世界数据
真实世界数据（Real-World Data，“RWD”），是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据；但并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。
真实世界数据的常见来源包括但不限于(1)卫生信息系统；(2)医保系统；(3)疾病登记系统；(4)国家药品不良反应监测哨点联盟；(5)自然人群队列和专病队列数据库；(6)组学相关数据库；(7)死亡登记数据库；(8)患者报告结局数据；(9)来自移动设备端的数据；以及(10)其他特殊数据源。
2. 真实世界证据
真实世界证据（Real-World Evidence，“RWE”），指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的、关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。
3. 真实世界研究
真实世界研究（Real-World Study，“RWS”），是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（即RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（即RWD）的研究过程。
通俗地讲，真实世界研究就是在临床真实条件与现实环境下比较和选择不同医疗手段的过程及其结局研究。
二、真实世界研究与传统临床研究方式的区别与联系
在循证医学的体系中，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，“RCT”）研究一直是处于核心地位，被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，是传统临床研究方式。RCT的进行需要严格限定研究人群与诊疗措施，其优点在于显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信；但缺点在于脱离了真实临床应用环境，对于具体患者的个体化治疗仅能提供参考意见，且RCT用于获取证据的效率较低。[1]
而RWS则通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考；且RWS根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势。
由吴阶平医学基金会、中国胸部肿瘤研究协作组联合发布的《真实世界研究指南（2018年版）》总结了RWS与RCT的区别：
而基于RWS与RCT而分别形成的证据，相互对比也存在相应的优势与不足：[2]
正是由于RWS与RCT及各自形成的证据存在上述不同，尽管RCT在药物临床研究中更为普遍，但RWS的特点可在一定程度上弥补RCT的不足，在药物临床研究中的作用日益受到关注。
三、RWS的分类及其应用场景
1. RWS的分类
RWS的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。非干预性（观察性）研究又可以细分为包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践；而干预性研究与非干预性（观察性）研究最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验等。
2. RWS的应用场景
鉴于RWS及其形成的RWD能够在某种程度上与RCT形成补充，因而真实世界证据可以支持药物监管的相关决策，包括：
(1) 为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。如针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。
(2) 为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用实用临床试验或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。如2018年10月，药审中心基于RWE扩展了贝伐珠单抗的适应症，批准贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。[3]
(3) 为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，可以利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。如中国国家药品不良反应监测中心早在2015年就建立了中国医院药物警戒系统，以基于我国部分医院的电子病历数据主动发现药物安全信号。[4]
(4) 其他应用场景
除上述应用场景外，真实世界研究还可以辅助临床试验设计（如基于RWE形成的研究假设，可为进一步的临床试验提供假设依据；利用RWE明确潜在的研究人群，预先识别符合纳排标准的患者，辅助研究人群招募），调查治疗模式，寻找未满足的需求（如基于医保数据库调查>65岁不适合华法林治疗的房颤患者抗凝药物治疗模式及患者依从性，探索未满足的医疗需求）。
四、真实世界研究的监管体系及其合规关注点
1. 真实世界研究的监管体系
尽管RWS在药物和医疗器械研发过程中的作用越来越受到关注，但与RCT相比，各国对于RWS的专门立法与监管总体还处于不断完善的阶段，如美国直至2016年才通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局开展研究并使用RWD支持药物和其它医疗产品的监管决策。而我国则更是处于起步和探索的阶段，在《RWE指导原则》发布前，国内对如何利用RWE支持药物研发与评价的专门性监管与指导规范始终处于空白状态。
2020年8月3日，为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，药审中心组织起草了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》；2020年8月27日，为帮助企业更好地理解《RWE指导原则》为在儿童药物研发中的应用，药审中心组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。
除上述已出台或正在制定中的指导文件外，由于RWS涉及药物与医疗器械的研发，在此过程中将开展必要的临床研究，且在特定研究方式下还将涉及对医疗数据的使用，因而根据实际活动开展情况，RWS不仅需要遵守药物研发或医疗器械研发本身所涉及的法律法规及规范性文件（如《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验机构管理规定》/《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，以及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等），还需要视其研究方式而注意诸如《网络安全法》等特定领域的法律规范要求。
2. 真实世界研究的合规关注点
(1) 药物与医疗器械研发本身所涉的主要合规要求
(2) 注意遵守知情同意原则
《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（“《审查伦理办法》”）明确，(a)采用现代物理学、化学、生物学、中医药学和心理学等方法对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制，以及疾病的预防、诊断、治疗和康复进行研究的活动；(b)医学新技术或者医疗新产品在人体上进行试验研究的活动；及(c)采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者储存有关人的样本、医疗记录、行为等科学研究资料的活动，均需要按照遵守相关的伦理审查要求。而知情同意原则是涉及人的生物医学研究应当严格遵守的重要伦理原则之一，无论是药物临床试验，还是医疗器械的临床试验，原则上都需要取得受试者的知情同意，并作为伦理委员会的审查材料之一。
对于RWS而言，如研究方法为干预性研究的RWS，则通常将和传统临床试验一样，在试验开始前正常开展受试者的知情同意书签署工作；但对于研究方法为非干预性研究的RWS而言，前瞻性观察性研究因其研究目的而无法明确受试者所参加的研究项目的目的、意义和预期效果，回顾性观察性研究则是在事后对已形成的历史临床数据展开研究，实际上无法像传统临床试验那样按照《审查伦理办法》的规定开展受试者的知情同意书签署工作。
尽管《审查伦理办法》同时对受试者的知情同意豁免规定了两种情形：(a)利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；(b)生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的，但在实践中，前述(a)项将药物、医疗器械商业化研发排除在外，而(b)项仍无法解决回顾性观察性研究的知情同意豁免问题。
此外，由于RWS需要运用大量的真实世界数据，但该等数据往往涉及个人信息。根据《网络安全法》规定，未经被收集者同意，不得向他人提供个人信息。尽管《网络安全法》同时规定，经过处理无法识别特定个人且不能复原的个人数据的提供不受前述限制，但对于经过“去标识化”的数据是否能够再符合RWS的要求，本身是存在疑问的。
[1]中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会：《中国临床医学真实世界研究施行规范》，载《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》2017年12月第11卷第6期。
[2]刘晓清、孙晓川：《真实世界证据》，载《协和医学杂志》2017年Z2期。
[3] https://www.sohu.com/a/273433437_564028。
[4]孙鑫、谭婧等：《真实世界证据助推药械评价与监管决策》，载《中国循证医学杂志》2019年5月第19卷第5期。
2020年1月7日，国家药品监督管理局(“国家药监局”)发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（“《RWE指导原则》”），指出真实世界研究产生的真实世界证据可以用于支持药物研发和审评。其后，于3月26日，国家药监局宣布美国艾尔建公司“青光眼引流管”注册申请成功通过审查，成为我国首个使用境内真实世界数据并成功获批上市的医疗器械产品。8月27日，国家药品监督管理局药品审评中心（“药审中心”）组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，期望真实世界研究能够在儿童药物研发中有效应用。可见，真实世界研究在我国的药物与医疗器械研发过程中的重要性日益受到关注。
一、真实世界研究及相关概念介绍
如前所述，真实世界证据可以用于支持药物研发和审评，但在介绍真实世界研究之前，需简要介绍真实世界数据、真实世界证据等相关概念，以便正确认识真实世界研究。
1. 真实世界数据
真实世界数据（Real-World Data，“RWD”），是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据；但并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。
真实世界数据的常见来源包括但不限于(1)卫生信息系统；(2)医保系统；(3)疾病登记系统；(4)国家药品不良反应监测哨点联盟；(5)自然人群队列和专病队列数据库；(6)组学相关数据库；(7)死亡登记数据库；(8)患者报告结局数据；(9)来自移动设备端的数据；以及(10)其他特殊数据源。
2. 真实世界证据
真实世界证据（Real-World Evidence，“RWE”），指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的、关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。
3. 真实世界研究
真实世界研究（Real-World Study，“RWS”），是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（即RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（即RWD）的研究过程。
通俗地讲，真实世界研究就是在临床真实条件与现实环境下比较和选择不同医疗手段的过程及其结局研究。
二、真实世界研究与传统临床研究方式的区别与联系
在循证医学的体系中，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，“RCT”）研究一直是处于核心地位，被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，是传统临床研究方式。RCT的进行需要严格限定研究人群与诊疗措施，其优点在于显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信；但缺点在于脱离了真实临床应用环境，对于具体患者的个体化治疗仅能提供参考意见，且RCT用于获取证据的效率较低。[1]
而RWS则通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考；且RWS根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势。
由吴阶平医学基金会、中国胸部肿瘤研究协作组联合发布的《真实世界研究指南（2018年版）》总结了RWS与RCT的区别：
特点 | RCT | RWS |
研究目的 | 以效力研究为主(Efficacy) | 研究目的多样，包括效果研究(Effectiveness) |
研究人群 | 理想世界人群，严格的入排标准 | 真实世界人群，较为宽泛的入排标准 |
样本量 | 根据统计学公式推算获得，样本量较少 | 根据真实数据环境或统计学公式推算获得，样本量可大可小 |
研究时间 | 较短(多以评估结局指标为终点) | 短期或者长期(以获得所有治疗以及长期临床结局为终点) |
研究结果 | 内部有效性高 | 外部可推性强 |
研究设计 | 随机对照；前瞻性研究 | 随机或非随机抽样，也可观察；可前瞻，也可回顾 |
研究实施场景 | 理想世界：高度标准化的环境 | 真实世界：医疗机构、社区、家庭 |
数据 | 标准化，收集过程较严格规范 | 来源多样，异质性高 |
而基于RWS与RCT而分别形成的证据，相互对比也存在相应的优势与不足：[2]
数据来源 | 优势 | 不足 |
真实世界证据 | 贴近临床实践，外推性好； 证据容易获得，研究效率高； 结局指标临床意义明确，可反映医疗产品的实际效果及安全性； 可行亚组分析，建立各人群的风险-获益模型 | 数据常不完整、准确性差，可能与所研究问题的相关性不足； 偏倚多； 数据收集和结局测量未标准化； 样本异质性可能会掩盖疗效； 涉及隐私问题 |
随机对照临床试验证据 | 数据完整准确，与所研究问题的相关性好； 偏倚少； 数据收集和结局测量有明确标准 | 只适用于特定人群及临床环境，外推性差； 获取证据的效率低，成本高； 常使用替代指标，临床意义有待明确 |
正是由于RWS与RCT及各自形成的证据存在上述不同，尽管RCT在药物临床研究中更为普遍，但RWS的特点可在一定程度上弥补RCT的不足，在药物临床研究中的作用日益受到关注。
三、RWS的分类及其应用场景
1. RWS的分类
RWS的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。非干预性（观察性）研究又可以细分为包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践；而干预性研究与非干预性（观察性）研究最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验等。
2. RWS的应用场景
鉴于RWS及其形成的RWD能够在某种程度上与RCT形成补充，因而真实世界证据可以支持药物监管的相关决策，包括：
(1) 为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。如针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。
(2) 为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用实用临床试验或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。如2018年10月，药审中心基于RWE扩展了贝伐珠单抗的适应症，批准贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。[3]
(3) 为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，可以利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。如中国国家药品不良反应监测中心早在2015年就建立了中国医院药物警戒系统，以基于我国部分医院的电子病历数据主动发现药物安全信号。[4]
(4) 其他应用场景
除上述应用场景外，真实世界研究还可以辅助临床试验设计（如基于RWE形成的研究假设，可为进一步的临床试验提供假设依据；利用RWE明确潜在的研究人群，预先识别符合纳排标准的患者，辅助研究人群招募），调查治疗模式，寻找未满足的需求（如基于医保数据库调查>65岁不适合华法林治疗的房颤患者抗凝药物治疗模式及患者依从性，探索未满足的医疗需求）。
四、真实世界研究的监管体系及其合规关注点
1. 真实世界研究的监管体系
尽管RWS在药物和医疗器械研发过程中的作用越来越受到关注，但与RCT相比，各国对于RWS的专门立法与监管总体还处于不断完善的阶段，如美国直至2016年才通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局开展研究并使用RWD支持药物和其它医疗产品的监管决策。而我国则更是处于起步和探索的阶段，在《RWE指导原则》发布前，国内对如何利用RWE支持药物研发与评价的专门性监管与指导规范始终处于空白状态。
2020年8月3日，为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，药审中心组织起草了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》；2020年8月27日，为帮助企业更好地理解《RWE指导原则》为在儿童药物研发中的应用，药审中心组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。
除上述已出台或正在制定中的指导文件外，由于RWS涉及药物与医疗器械的研发，在此过程中将开展必要的临床研究，且在特定研究方式下还将涉及对医疗数据的使用，因而根据实际活动开展情况，RWS不仅需要遵守药物研发或医疗器械研发本身所涉及的法律法规及规范性文件（如《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验机构管理规定》/《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，以及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等），还需要视其研究方式而注意诸如《网络安全法》等特定领域的法律规范要求。
2. 真实世界研究的合规关注点
(1) 药物与医疗器械研发本身所涉的主要合规要求
主要合规要点 | 药物研发 | 医疗器械研发 |
临床试验前置行政审批 | 开展药物临床试验，应经国务院药品监督管理部门批准 | 申请第二类、第三类医疗器械注册，应当进行临床试验，且第三类医疗器械进行临床试验应经国家药监局批准 |
临床试验时限 | 药物临床试验应当在批准后三年内实施 | 医疗器械临床试验应当在批准后三年内实施 |
临床试验机构要求 | 药物临床试验应在具备相应条件的临床试验机构进行，并完成备案 | 医疗器械临床试验应在取得资质的临床试验机构内进行，并完成备案 |
信息公示义务 | 申办者应在开展药物临床试验前在药物临床试验登记与信息公示平台登记药物临床试验方案等信息，并在药物临床试验期间持续更新 | 无强制性要求 |
伦理审查要求 | 开展药物临床试验，应经伦理委员会审查同意，并完成相关信息备案 | 临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意 |
不良反应报告义务 | 药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告 | 对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者应及时向政府主管部门报告，同时通报临床试验机构、研究者与伦理委员会 |
(2) 注意遵守知情同意原则
《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（“《审查伦理办法》”）明确，(a)采用现代物理学、化学、生物学、中医药学和心理学等方法对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制，以及疾病的预防、诊断、治疗和康复进行研究的活动；(b)医学新技术或者医疗新产品在人体上进行试验研究的活动；及(c)采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者储存有关人的样本、医疗记录、行为等科学研究资料的活动，均需要按照遵守相关的伦理审查要求。而知情同意原则是涉及人的生物医学研究应当严格遵守的重要伦理原则之一，无论是药物临床试验，还是医疗器械的临床试验，原则上都需要取得受试者的知情同意，并作为伦理委员会的审查材料之一。
对于RWS而言，如研究方法为干预性研究的RWS，则通常将和传统临床试验一样，在试验开始前正常开展受试者的知情同意书签署工作；但对于研究方法为非干预性研究的RWS而言，前瞻性观察性研究因其研究目的而无法明确受试者所参加的研究项目的目的、意义和预期效果，回顾性观察性研究则是在事后对已形成的历史临床数据展开研究，实际上无法像传统临床试验那样按照《审查伦理办法》的规定开展受试者的知情同意书签署工作。
尽管《审查伦理办法》同时对受试者的知情同意豁免规定了两种情形：(a)利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；(b)生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的，但在实践中，前述(a)项将药物、医疗器械商业化研发排除在外，而(b)项仍无法解决回顾性观察性研究的知情同意豁免问题。
此外，由于RWS需要运用大量的真实世界数据，但该等数据往往涉及个人信息。根据《网络安全法》规定，未经被收集者同意，不得向他人提供个人信息。尽管《网络安全法》同时规定，经过处理无法识别特定个人且不能复原的个人数据的提供不受前述限制，但对于经过“去标识化”的数据是否能够再符合RWS的要求，本身是存在疑问的。
[1]中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会：《中国临床医学真实世界研究施行规范》，载《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》2017年12月第11卷第6期。
[2]刘晓清、孙晓川：《真实世界证据》，载《协和医学杂志》2017年Z2期。
[3] https://www.sohu.com/a/273433437_564028。
[4]孙鑫、谭婧等：《真实世界证据助推药械评价与监管决策》，载《中国循证医学杂志》2019年5月第19卷第5期。