药械组合产品法律监管体系

引言
2021年7月23日，国家药品监督管理局（“国家药监局”）发布了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国家药品监督管理局通告2021年第52号）（简称“52号通告”）。52号通告的出台主要是为了适应法律法规变化和行业发展的需要，以及作为《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》的配套规章，对《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（原国家食品药品监督管理局通告2009年第16号，以下简称“16号通告”）进行修订。可见，药械组合产品作为一种特殊但常见的产品形式，其重要性日益受到关注。
1. 药械组合产品的定义
根据52号通告第一条的规定，药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。
但放眼至全球范围，各国对药械组合产品的定义都存在少许差别，比如美国FDA定义药械组合产品涉及的范围较我国更宽泛，除了药品与器械结合为单一实体的情形外，对于组合包装或者指定配合使用的药品/生物制品与医疗器械仍可作为药械组合产品管理。根据《关于征求<关于药械组合产品注册有关事宜的通告>（修订草案公开征求意见稿）意见的函》之起草说明，国家药监局考虑到对于非单一实体生产的组合产品如何监管尚需进一步研究，因此52号通告依然沿用16号通告对于药械组合产品定义的表述，暂不考虑扩大药械组合产品范围。
2. 药械产品的属性界定
2.1 属性界定的意义
实践中，我国对药械组合产品的监管的基本原则是按产品属性进行分类管理，也即是根据组合产品中起主要作用的组成部分的属性，决定该产品的受理审评审批部门。如果在产品属性界定中出现错误，同一类组合产品可能会同时进入药品和医疗器械的两种注册程序，或者进入错误的审评审批程序，在被主管部门认定错误后，将会被要求退出错误的审评审批程序，重新申请注册，严重影响产品注册进度。并且，产品属性界定错误的负面影响将可能贯穿于产品审评审批注册的各个阶段，无论是审评中心的审评过程，还是药监局注册司的行政审批过程，都会对产品的分类进行审查，如果被主管部门认定属性界定有误，即使已经实际通过审评，也不能通过注册申请。因此，产品属性的界定是药械组合产品管理的前提和基础。
2.2 52号通告对属性界定规定
52号通告系在《药品管理法》、《医疗器械监督管理条例》及其配套规章的修订实施的基础上，对原国家食品药品监督管理局发布的16号通告的进一步修订。主要内容即包含对属性界定的修订：
（1）以药品作用为主的药械组合产品，应当按照药品有关要求申报注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，应当按照医疗器械有关要求申报注册。对于药械组合产品中所含药品或者医疗器械已获我国或者生产国（地区）批准上市销售的，相应的上市销售证明文件应当在申报注册时一并提交。药械组合产品的申报资料要求可参考相关文件和指导原则。
（2）申请人应当充分评估其拟申报药械组合产品的属性。对于药械组合产品不能确定管理属性的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心（以下简称“标管中心”）申请药械组合产品属性界定。值得引起注意的是，相较已失效的28号通告（28号通告明确属性界定职能部门为标管中心），52号通告强化了申请人主体责任，即52号通告中增加了“申请人应当充分评估其拟申报药械组合产品的属性。”对于申请属性界定的情形，考虑到存在部分产品尚未在我国批准上市、但属性明确的情形，以及可能存在其他需要属性界定的情形，因此将16号通告中“该类产品尚未在中国获准上市”修订为“对于药械组合产品不能确定管理属性的，以及其他需要属性界定的情形”，以便申请人根据需求提出属性界定申请。
（3）标管中心对受理的药械组合产品属性界定申请资料进行审查，按程序提出属性界定意见，在药械组合产品属性界定信息系统中告知申请人，并及时在其网站对外公布药械组合产品属性界定结果。
2.3 典型产品举例
含抗菌、消炎药品的创口贴即为生活中最为常见的药械组合产品：创口贴涂敷层中的敷料系通过药理作用对创口进行抗菌、消炎；而创口贴的胶带部分系具有医疗器械的作用，用于创面固定和保护，促进创面愈合。两者共同作用，形成单一注册的药械组合产品。尽管市面上的创可贴组成结构基本相同，但不同的创可贴其药物涂层的作用方式和预期用途也不同。比如，含抗菌、消炎药物的创可贴，其药物作用方式为通过药理学手段抗菌消炎，而胶带部分则是通过物理作用覆盖、保护创口。两者间，药物的抗菌消炎作用对于伤口的愈合起到了主要作用，因而定性为以药品为主的药械组合产品。而市面上另有一些防水创口贴，其药物不具有抗菌、消炎作用，仅通过覆盖保护作用促进伤口愈合，因此会按照医疗器械进行注册。由此也可看出，产品作用方式的不同会直接影响产品注册类别及其在行政审批流程和监管模式上的差异。
3. 管辖机构
根据52号通告第六条规定，国家药品监督管理局药品审评中心与医疗器械技术审评中心建立协调机制。按照药品申报注册的药械组合产品，由药品审评中心牵头进行审评，需要联合审评[1]的，注册申报资料转交医疗器械技术审评中心同步进行审评；按照医疗器械注册申报的药械组合产品，由医疗器械技术审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料转交药品审评中心同步进行审评。对于联合审评的药械组合产品，药品审评中心与医疗器械技术审评中心应当协同开展申报产品的沟通咨询等工作；双方分别对相应部分的安全性、有效性及质量可控性出具审评报告，并明确审评结论，由牵头单位进行汇总并做出总体评价，出具总体审评结论后转入国家药品监督管理局相应业务司进行行政审批。
根据上述规定，药械组合产品的具体主管机构应当根据药械组合产品的属性界定结果而定。需要联合审批的，药品审批中心和医疗器械技术审批中心将协同审评，并报国家药监局相应业务司进行行政审批。
4. 药械组合产品的GMP
目前中国法项下尚未出台任何关于药械组合产品的GMP的规定。因中国法下目前关于药械组合产品的GMP规定尚属于空白，在未来非常有可能参照西方主流国家对药械组合产品GMP的规定，例如美国FDA关于药械组合产品GMP的规定。有关美国药械组合产品GMP的规定请详见下文。
5. 美国法下的规定
5.1 定义
药械组合产品并非中国独有的概念。在美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）的监管体系中，药械组合产品（Combination Product）有以下几种表现形式：
(1) 由两种或多种受监管成分组成的产品，即药物/器械、生物制品/器械、药物/生物制品或药物/器械/生物制品，通过物理、化学或其他方式进行组合或混合，并作为单一实体生产的产品；
(2) 两种或两种以上独立的产品，一起包装在单个包装中或作为一个单元包装，并由药物和器械、器械和生物制品或生物制品和药物组成；
(3) 单独包装的药物、器械或生物制品，根据其研究计划或拟定标签，仅用于与已批准的单独指定的药物、器械或生物产品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应症或效果，并且在该申报产品获得批准后，需要更改批准产品的标签，例如，反映预期用途、剂型、效用、给药途径或剂量的重大变化；
(4) 单独包装的任何研究性药物、器械或生物制品，根据拟定标签仅用于与另一种单独指定的研究性药物、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应症或效果的产品。
根据FDA的定义，药械组合产品是指由药物和器械，生物制品和器械，药物和生物制品，或由药物、器械和生物制品“组成”的产品，且这里的“组成”包含：
（1）通过任何方式混合或组合成单一实体的；
（2）分别由两个独立的单一实体，包装在一起的产品；
（3）就一个独立的产品，根据其说明书或标签，需要与另一个独立产品一起使用的。
由此可见，美国FDA对药械组合产品的定义比我国要宽泛一些，除了明确纳入生物制品作为药械组合产品的成分外，对于组合包装或者指定配合使用的药品/生物制品与医疗器械仍可作为组合产品管理，不限定为按照单一实体进行注册生产的组合产品。
5.2 管辖机构以及药械产品的属性界定
FDA对药械产品的属性界定的原则与中国52号通告项下规定的界定原则类似。根据《食品、药品和化妆品法案》（”FDCA”），药械组合产品的属性将根据产品主要作用模式（Product's Primary Mode Of Action（“PMOA”））进行判断。
即便是在美国FDA，药械产品的属性界定依然是难点问题。早在1990年，当“药械组合产品”的概念首次出现在《安全医疗器械法案》（Safe Medical Devices Act(“SMDA”)）时，SMDA并未定义PMOA。直至2005年FDA才弥补这一漏洞，FDA将PMOA定义并解释为：如果药械组合产品的某一单一作用模式对组合产品的整体预期治疗效果做出最大贡献[2]，那么该单一作用模式将被认定为PMOA。比如，一个药械组合产品中，如果生物产品发挥了主要功能的，则该产品由FDA的生物审批中心（The Center for BiologicsEvaluation and Research, “CBER”）管辖。
但PMOA原则并不能解决所有的药械组合产品界定问题，对于某些特定情形，FDA和申请人均无法根据PMOA原则判断究竟是何种成分在药械组合产品中起到主要作用。这些特殊情形一般包括：药械组合产品中有两种或以上的产品均发挥了独立的作用或两种或以上的产品均发挥了不亚于其他产品的作用。对于这种PMOA原则无法适用的情况，根据21C.F.R. § 3.4(b)的规定，FDA将根据以下流程对药械组合产品的属性进行界定：
(1) 第一步，FDA将检索是否任何一个下属机构（包括CBER、CDER以及CDRH[3]）对其他药械组合产品，存在处理过全部的、相似的安全性和有效性问题的经验。如有，FDA将该机构作为该药械组合产品的管辖机构。
(2) 第二步，如果没有任何一个下属机构存在处理经验，则FDA将考虑该药械组合产品涉及的最重要的安全性和有效性问题，并就该问题，将该产品交给最专业和最有经验的下属机构，由其作为该药械组合产品的管辖结构。
5.3 美国药械组合产品的GMP
在2013年，FDA发布了药械组合产品的cGMP规定(current Good ManufacturingPractices)在21 C.F.R. Part4, Subpart A。美国法下为药品、生物制品、医疗器械以及细胞和组织的产品分别制定了不同的cGMP，这些不同的cGMP因其所属种类不同均存在差异性。但21 C.F.R. Part 4,Subpart A并没有为药械组合产品另设一个独立的cGMP，而是要求药械组合产品的各个成分须分别遵守各自既定所属类别的cGMP规定。
5.4 中美药械组合产品监管制度比较
相较中国与美国在药械组合产品方面的规定，我们总结以下几个差异点：
（1）美国法下对药械组合产品的定义更宽泛一些。中国法下的药械组合产品要求药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。而美国法下的药械组合产品可以是作为单一实体生产的产品，也可以是分开生产的产品。
（2）在药械组合产品属性界定上，两国法律存在差异不大，均是采用了“以主要作用的成分”来鉴定药械组合产品的属性。
（3） 中国法下药械组合产品的GMP规定尚属空白，美国法要求药械组合产品的各自成分遵循各自所属的cGMP。
6. 结语
本文阐述了药械组合产品在我国的监管体系，以及与美国监管体系存在的差异。相比中美对药械组合产品的差异，不难发现我国对药械组合产品的规定还是比较少，唯一较为详细的52号通告还是停留在对药械组合产品属性界定的层面，尚无法全面地覆盖药械组合产品的所有问题。有关我国药械组合产品的其它规定，还有待配套措施进一步完善。
[1]根据《关于药械组合产品注册有关事宜的通告（修订草案公开征求意见稿）起草说明》，在联合审评方面，近年来，申报注册产品中药械组合产品的数量和种类日益增多。当前药械组合产品联合审评机制尚存在一些问题，如注册申报资料在两个审评中心之间流转流程不够通畅，药械审评时限不一致，未建立联合沟通咨询机制等问题。因此，在52号通告的联合审评条款中增加了“对于联合审评的药械组合产品，药品审评中心与医疗器械技术审评中心应当协同开展申报产品的沟通咨询工作”。下一步器审中心将会同药审中心进一步研究优化联合审评机制。此外，对于药械组合产品注册申报资料要求，器械注册司将组织研究起草相关指导原则；对于药械组合产品的注册质量体系核查相关要求，下一步将会同有关部门和单位进一步研究论证。
[2]FDCA §503(g)(1)(c), 21U.S.C. § 353(g)(1)(c):“thesingle mode of action of a combination product expected to make the greatestcontribution to the overall intended therapeutic effects of the combinationproduct.”
[3]生物中心（TheCenter for Biologics Evaluation and Research，CBER）、药品审评研究中心（Centerfor Drug Evaluation and Research，CDER）、器械与放射中心（TheCenter for Devices and Radiological Health，CDRH）