日本的IIT和临床研究相关法律介绍

近年来，随着医学科技的进步和患者需求的提升，我国的临床研究发展迅猛，而作为临床研究领域的重要组成部分，研究者发起的临床研究（IIT）在探索药物、医疗器械及医疗新技术临床应用方面发挥了重要的作用。通过临床研究，研究者和医疗相关企业可获得更多的关于药物、医疗器械、医疗新技术的安全性、有效性的数据，以更好地推进相关医疗研究和医学科技的发展。
在日本，各大国立医院、大学附属医院的医生们都非常热衷发起临床研究，根据“独立行政法人医药品医疗器械综合机构”（PMDA）统计，2004年起，日本IIT的数量逐年增加，从2016年开始更是增加迅猛。

在此，i医法律服务团队基于日本法律和临床研究领域的理论和实务积累，简单介绍日本在IIT和临床研究领域的法律法规和相关政策，以供参考。
一、日本的临床研究及相关法律法规
在日本，所有以人类为对象进行的各种医学研究，通过分析在真实世界环境下收集的患者相关的研究数据，获得药品使用价值、获益或风险的临床证据的研究，都称为真实世界研究。主要类型包含非干预性的观察研究、干预性临床研究和注册临床试验。
其中，干预性临床研究是指研究者开展的诊疗方法、诊断方法、诊疗方案、预防方法、评价药物的安全性和有效性为目的的研究。
注册临床试验是指以药品、医疗器械等获得上市许可为目的而开展的临床试验。
在日本，研究者主要基于以下三种情况发起临床研究：
1.患者数量少的疾病，或因药价低等盈利问题导致企业不积极开发的药品、医疗器械；
2.在海外已为标准用药，但在日本国内尚未获批的药品、医疗器械；
3.在一般的医疗现场，非已上市获批适应症的药品、医疗器械。
日本于2003年制定了《真实世界临床研究相关的伦理方针》，并于2014年与《流行病研究相关的伦理方针》进行了统合，制定了《以人类为对象的医学研究相关的伦理方针》，2021年6月，进一步统合了《人类基因组、基因分析研究相关的伦理方针》，制定了《以人类为对象的生命科学和医学研究相关的伦理方针》。2022年4月，伴随着个人信息保护法的修改，对该方针再次进行了修订。在日本，所有以人类为对象进行的各种医学研究，原则上都需要遵守《以人类为对象进行的各种医学研究》的规定，特别是非干预性的观察研究。
2003年，日本对《药品管理法》进行了修订，规定研究者可以发起临床试验。因此，日本的研究者发起的临床研究，根据研究所取得的数据是否用于注册上市，可以分为以注册上市为目的的临床试验和非注册上市为目的的临床研究。
2018年4月，日本厚生劳动省颁布并实施了《临床研究法》，规定了临床研究的相关事宜。如果要进行以注册上市为目的的临床试验，则需要遵守最高标准的药品临床试验实施标准，即GCP省令。日本的GCP省令是在1997年颁布的。
二、《临床研究法》的内容
早在上世纪90年代，日本发生了诺华的降压药缬沙坦事件，诺华与京都府立医科大学、东京慈惠会医科大学、滋贺医科大学、千叶大学及名古屋大学的研究者之间通过操纵研究数据等，令临床研究结果的可靠性受到质疑，申办者和研究者之间的利益冲突成为了社会问题。日本厚生劳动省意识到，除了以注册上市为目的的临床试验，所有以人类为研究和观察对象的临床研究都需要制定法律加以监管。
在此背景下，2018年4月，日本厚生劳动省颁布了《临床研究法》，规定了临床研究的开展流程，伦理委员会（CRB）的审查意见、切实符合开展临床研究的相关条件，并制定了与临床研究相关的经费、信息公开制度等，以确保国民对临床研究开展的信任，促进临床研究的顺利开展。
《临床研究法》第二条规定，临床研究是指药品或医疗器械等用于人体时，验证其有效性或安全性的研究，该法不适用于以注册上市为目的临床试验、上市后临床研究和非干预性的观察研究。
《临床研究法》对临床研究的流程进行了详细的规定，主要流程包括准备阶段和进行阶段。
在临床研究的准备阶段，需要完成四个步骤的内容，分别为：
1.撰写临床研究的方案和相关文件。
2.通过临床研究伦理委员会（CRB）的审查。在日本，CRB需要经过厚生劳动省的认定，日本有120家左右的CRB对临床研究项目进行集中的伦理审查，每个项目的伦理审查费用一般在3000-8000美元不等。
《临床研究法》规定，主要研究者、统计分析负责人必须申报利益冲突，撰写相关利益冲突资料并提交CRB审议。
3.获得开展临床研究的医疗机构管理者的许可。
4.将已通过CRB审查的临床研究方案及相关文件在指定的临床研究网站（JRCT: Japan Registry of Clinical Trials）上办理备案手续。
在临床研究进行阶段，需要关注以下七方面的情形：
1.临床研究过程中严重不良事件时，如果无法排除是否是由于临床研究引起的不良反应，研究者需要从知道之日起7日内向CRB报告并听取意见，同时需要报告厚生劳动省。如果发生了非预期严重不良事件或研究对象死亡的事件，还需要在知道之日起15日内，向PMDA报告。
2.向伦理委员会和厚生劳动省进行定期报告，一般从临床研究开始日计算，每满一年报告一次。
3.按照临床研究的风险程度，对研究方案进行监查。
4.在临床研究方案发生变更时，按照变更情况进行报告。方案发生轻微变更的，在发生变更后10日内通知CRB，并向厚生劳动省提交备案。发生重大变更时，需要在变更前通知厚生劳动省。
5.在临床研究过程中，厚生劳动省有权对临床研究的全程进行监管，并提出改善要求，甚至可直接要求停止临床研究。
6.临床研究结束后10日内，研究者需要通知CRB，并向厚生劳动省提交备案文件，并在临床研究数据收集结束后1年内完成报告的撰写。
7.临床研究完成后5年内，研究机构需要保存研究数据等研究文件。
《临床研究法》规定，在前述工作中，撰写研究方案和相关文件；向CRB提交审查申请；在临床研究网站JRCT上办理备案；向CRB、厚生劳动省报告不良事件属于主要研究者的职责。
三、《以人类为对象的生命科学和医学研究伦理方针》的内容
《以人类为对象的生命科学和医学研究伦理方针》的目的，在于通过制定该方针，确定参与以人类为对象的生命科学和医学研究中各方应遵守的内容，确保人类尊严和人权得到保护，并促进研究合理进行。主要目的包括：
1.开展具有社会意义和学术意义的研究；
2.根据研究领域的特点，确保科学合理性；
3.权衡从研究中获得的利益及研究对象的负担和其他不利因素；
4.接受独立、公正的伦理委员会审查；
5.事先向研究对象充分证明，且对方在自愿的基础上取得知情同意；
6.对社会弱势群体给予特别考虑；
7.妥善管理研究中使用到的个人信息等；
8.确保研究的质量和透明度。
以人类为对象的生命科学和医学研究的定义包括以下两类的活动：
一类是通过伤病的原因、病理的理解、改善伤病的预防方法或有效性验证、改善医疗中的诊断方法和治疗方法或通过性验证，获得有助于保持和改善国民的健康或者使患者恢复健康，以及提高生活质量的知识。
另一类是使用人体由来的样本、信息，获取有关人类遗传基因组及基因结构或者功能，同时获取基因突变或发现相关知识。
关于《以人类为对象的生命科学和医学研究伦理方针》，主要的关键点有以下四个方面：
1.无论是多中心临床研究还是单中心临床研究，主要研究者都需要向研究机构的院长提出申请，提交伦理委员会审查，一次研究一次审查。
2.根据研究方案开展临床研究时，如研究机构以外的协助研究单位需要从研究对象处获取新的样本和信息，该获得的样本和信息仅能向研究机构提供。协助单位无法获得研究对象的知情同意的，研究机构需要就协助单位获取研究对象的样本和信息之事宜，取得研究对象的知情同意。此外，协助单位必须确认知情同意是通过适当的方式取得的。
另外，严重不良事件由主要研究者把握。主要研究者向协助单位获取与研究相关的样本或信息时，如果研究对象发生严重不良事件，主要研究者必须及时上报。
3.在各种非干预性的观察研究中，可以使用电子知情同意取代纸质的知情同意。例如，在医院内，通过使用视频向个人或集体说明的基础上，在平板电脑上进行电子签名等通过电子设备取得研究对象的知情同意。另外，以网络为媒介，研究单位向个人或集体发送说明用链接，研究对象在听取说明内容的基础上，按下同意键，完成知情同意。
4.伴随2022年4月《个人信息保护法》的修订，研究对象在进行非干预性的观察研究过程中，可以使用非真实姓名参加。
四、结论
日本的IIT和临床研究非常发达，据悉，2021年1月，东京大学医科学研究所附属医院脑肿瘤外科医生藤堂具纪教授主导发起了第一三共制药的溶瘤病毒药物teserpaturev用于治疗恶性、复发性神经胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期单臂临床试验。该试验从临床前到实施，完全由藤堂具纪教授团队主导，是日本药品开发史上由研究者发起的创新药开发的成功案例。日本的IIT和临床研究，离不开日本不断根据现状制定、修改的相关法律法规的保驾护航。
虽然，我国的IIT相对日本而言起步较晚，但是，近年来，我国各医疗机构、临床研究机构的研究者们也纷纷发起临床研究。例如，仅中国医学科学院肿瘤医院一家医院，在2021年度IIT总数就达316项。
2021年9月，我国正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称“《管理办法》”），定于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施，该《管理办法》成为我国规范医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究的正式法规文件。2023年2月，我国颁发并实施了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》，对我国境内的医疗卫生机构、高等学校、科研院所等开展涉及人的生命科学和医学研究伦理审查工作进行规范。2024年10月1日，《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》正式实施。相信这些法律法规的颁布和实施，将进一步让我国的临床研究趋于规范，敦促研究者对临床研究的科学性、合规性负责，从而发挥研究者的主观能动性和创造力，更好地促进我国医疗研究和医学技术的长足发展。