引言
2019年我国《药品管理法》进行了全面系统的修订，无论是从监管思路还是从制度设计上都有诸多革新。新修订的《药品管理法》正式确立了药物警戒制度，该法第十二条规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。药物警戒制度拓展了原来的药品不良反应监测和报告制度，强调对药物全生命周期的风险监管，将对确保患者用药安全、维护公共卫生安全提供更有力的制度性保障。本公众号将分上、下两部分为大家解读药物警戒制度。
一、何为药物警戒
药物警戒（Pharmaco vigilance，PV）最早由法国科学家于1974年提出，顾名思义可以理解为对药物进行监测、预警，时刻准备应对可能发生的危险。2002年，世界卫生组织（WHO）进一步完善了有关“药物警戒”的定义，即药物警戒是发现、评价、理解和预防药品不良作用或其他任何药物相关问题的科学和活动。
药物警戒强调在医疗产品整个生命周期中持续分析安全性、有效性、疗效信息，定期及时对全部数据进行全面评估。药物警戒的涵盖范围主要包括：新药临床期间不良反应的分析和评估；对临床前安全性试验结果的分析和再评价；药品是否合格；医疗错误；无充分科学依据扩大适应症用药；急慢性中毒的病例报告；与药品相关的病死率的评价；药品的滥用和误用；药品间的不良相互作用。
二、为何需要药物警戒
药物警戒制度提出和发展源自于一系列的药害事件。沙利度胺(反应停)事件、非那西丁致严重肾损害、乙双吗啉致白血病、酮康唑致肝损害、心得宁事件等一系列药害事件使人们意识到药品临床前研究和临床研究的局限性以及被动监测的弊端。为保障公众用药安全，人们认识到需要更多、更系统的药品安全研究、监管方法，药物警戒制度也不断完善和发展。
开展药物警戒，可以更加积极主动的态度关注药品安全，科学地分析引发药品不良事件的各种相关因素，挖掘可能的风险信号，预防或减少不良事件的发生。通过药物警戒有利于及早发现上市药品新的、严重的不良反应事件；有利于科学地分析药品不良事件真实原因，避免严重药品不良事件的重复发生；有利于促进临床合理用药，整体提高临床医疗质量；有利于淘汰不良反应严重的药品；有利于新药审批更加科学。
三、药物警戒与药品不良反应
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。而药物警戒是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系，除关注狭义上的药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的安全问题。具体而言，二者的区别与联系如下。
1. 区别
(1) 监测对象不同。药物警戒的监测范围大于药品不良反应监测的监测范围。药品不良反应监测的对象是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、过度反应、首剂效应、停药综合征、致癌、致突变、致畸作用等。而药物警戒监测的对象除了药品不良反应，还包括药物误用、滥用、疗效缺乏、用法错误、药物相互作用等。
药物警戒和药品不良反应的检测对象关系图
(2) 监测时间范围不同。药物警戒贯穿于药品上市前研究、上市后安全性监测及评价、直至最后的撤市或淘汰的整个药品生命周期，贯穿药物发展的始终。而药品不良反应监测一般在药品上市后进行。
药物警戒和药品不良反应的监测时间范围示意图
(3) 研究方法不同。药品不良反应监测一般采用自发报告、处方事件监测、数据库分析等方法，而药物警戒除了采用这些方法外，还采用临床试验和观察性研究等方法。
(4) 监测方式不同。药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是强调积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。
2. 联系
(1) 目的一致。药物警戒和药品不良反应监测的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众生活质量。
(2) 药物警戒是药品不良反应监测的发展方向。药物警戒来源于药品不良反应监测，药品不良反应监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是药物警戒的重要基础，药物警戒是药品不良反应监测的发展方向和必然趋势。药物警戒是在药品不良反应报告与监测基础上，进一步积极、主动开展药物安全性相关的评价工作，通过综合评价药物的风险/效益，提出干预与控制措施，提高临床用药水平，保障公众用药安全、有效。
四、药品上市前药物警戒的主要内容
药品上市前开展临床试验的目的之一是评估药物的安全性，可以说药物的安全性问题贯穿临床试验的全过程。根据《药物临床试验质量管理规范（2020年）》、《药品注册管理办法》及《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（国家药品监督管理局公告2018年第50号）等有关规定，研究者是实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人，临床试验的申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。法律法规关于上市前药物警戒的内容主要体现在研究者和申办者的有关义务中，主要表现为：
(1) 研究者的义务
(2) 申办者的义务
a) 药物临床试验期间安全性数据快速报告
b) 研发期间安全性更新报告
c) 药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现
药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当下图流程予以处理：
结语
药物警戒从提出到发展是人们对一系列药害事件的深刻反思，药物警戒工作事关每个人的用药安全，做好药物警戒工作需要药品上市许可持有人、药品生产企业、医疗机构、药品监管部门、公众等各方的共同努力。本公众号将在下篇药物警戒文章中继续介绍以药品不良反应监测为主的药品上市后药物警戒的内容。
参考文献
[1]杜文民，张京华，王龙兴.药物警戒的重要性——药品的安全监测[J].药品评价，2004(01)：13-21+12.
[2]杜文民，张京华，王龙兴.药物警戒的重要性——药品的安全监测(二)[J].药品评价，2004(02)：106-114.
[3]刘巍，陈易新.药物警戒的概念与起源[J].中国执业药师，2008，5(07)：16-18.
[4]刘欢，张钟艺，杨悦.新药临床试验中安全性报告管理[J].中国药物警戒，2019，16(02)：88-93.
[5]葛楠，罗兴洪.我国药物警戒体系建设的发展与未来[J].中国食品药品监管，2019(02)：21-25.
[6]杨悦.我国药物警戒制度实施与ICH药物警戒指导原则转化适用[J].中国药物警戒，2020，17(02)：65-71.
[7]张丹，吕锦涛，张冰，张晓朦，林志健.新型冠状病毒肺炎防治中药源性心脏损伤的药物警戒研究[J].中国中药杂志，2020，45(10)：2275-2286.
2019年我国《药品管理法》进行了全面系统的修订，无论是从监管思路还是从制度设计上都有诸多革新。新修订的《药品管理法》正式确立了药物警戒制度，该法第十二条规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。药物警戒制度拓展了原来的药品不良反应监测和报告制度，强调对药物全生命周期的风险监管，将对确保患者用药安全、维护公共卫生安全提供更有力的制度性保障。本公众号将分上、下两部分为大家解读药物警戒制度。
一、何为药物警戒
药物警戒（Pharmaco vigilance，PV）最早由法国科学家于1974年提出，顾名思义可以理解为对药物进行监测、预警，时刻准备应对可能发生的危险。2002年，世界卫生组织（WHO）进一步完善了有关“药物警戒”的定义，即药物警戒是发现、评价、理解和预防药品不良作用或其他任何药物相关问题的科学和活动。
药物警戒强调在医疗产品整个生命周期中持续分析安全性、有效性、疗效信息，定期及时对全部数据进行全面评估。药物警戒的涵盖范围主要包括：新药临床期间不良反应的分析和评估；对临床前安全性试验结果的分析和再评价；药品是否合格；医疗错误；无充分科学依据扩大适应症用药；急慢性中毒的病例报告；与药品相关的病死率的评价；药品的滥用和误用；药品间的不良相互作用。
二、为何需要药物警戒
药物警戒制度提出和发展源自于一系列的药害事件。沙利度胺(反应停)事件、非那西丁致严重肾损害、乙双吗啉致白血病、酮康唑致肝损害、心得宁事件等一系列药害事件使人们意识到药品临床前研究和临床研究的局限性以及被动监测的弊端。为保障公众用药安全，人们认识到需要更多、更系统的药品安全研究、监管方法，药物警戒制度也不断完善和发展。
开展药物警戒，可以更加积极主动的态度关注药品安全，科学地分析引发药品不良事件的各种相关因素，挖掘可能的风险信号，预防或减少不良事件的发生。通过药物警戒有利于及早发现上市药品新的、严重的不良反应事件；有利于科学地分析药品不良事件真实原因，避免严重药品不良事件的重复发生；有利于促进临床合理用药，整体提高临床医疗质量；有利于淘汰不良反应严重的药品；有利于新药审批更加科学。
三、药物警戒与药品不良反应
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。而药物警戒是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系，除关注狭义上的药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的安全问题。具体而言，二者的区别与联系如下。
1. 区别
(1) 监测对象不同。药物警戒的监测范围大于药品不良反应监测的监测范围。药品不良反应监测的对象是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、过度反应、首剂效应、停药综合征、致癌、致突变、致畸作用等。而药物警戒监测的对象除了药品不良反应，还包括药物误用、滥用、疗效缺乏、用法错误、药物相互作用等。
药物警戒和药品不良反应的检测对象关系图
(2) 监测时间范围不同。药物警戒贯穿于药品上市前研究、上市后安全性监测及评价、直至最后的撤市或淘汰的整个药品生命周期，贯穿药物发展的始终。而药品不良反应监测一般在药品上市后进行。
药物警戒和药品不良反应的监测时间范围示意图
(3) 研究方法不同。药品不良反应监测一般采用自发报告、处方事件监测、数据库分析等方法，而药物警戒除了采用这些方法外，还采用临床试验和观察性研究等方法。
(4) 监测方式不同。药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是强调积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。
2. 联系
(1) 目的一致。药物警戒和药品不良反应监测的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众生活质量。
(2) 药物警戒是药品不良反应监测的发展方向。药物警戒来源于药品不良反应监测，药品不良反应监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是药物警戒的重要基础，药物警戒是药品不良反应监测的发展方向和必然趋势。药物警戒是在药品不良反应报告与监测基础上，进一步积极、主动开展药物安全性相关的评价工作，通过综合评价药物的风险/效益，提出干预与控制措施，提高临床用药水平，保障公众用药安全、有效。
四、药品上市前药物警戒的主要内容
药品上市前开展临床试验的目的之一是评估药物的安全性，可以说药物的安全性问题贯穿临床试验的全过程。根据《药物临床试验质量管理规范（2020年）》、《药品注册管理办法》及《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（国家药品监督管理局公告2018年第50号）等有关规定，研究者是实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人，临床试验的申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。法律法规关于上市前药物警戒的内容主要体现在研究者和申办者的有关义务中，主要表现为：
(1) 研究者的义务
| 报告范围 | 接收报告主体 |
a) 安全性报告义务 | |
所有严重不良事件 | 申办者 |
试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值 | 申办者 |
所有可疑且非预期严重不良反应 | 伦理委员会 |
b) 试验进展报告义务 | |
临床试验年度报告 | 伦理委员会 |
伦理委员会要求的进展报告 | 伦理委员会 |
可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况 | 申办者、伦理委员会 |
临床试验完成后报告 | 申办者、伦理委员会 |
(2) 申办者的义务
a) 药物临床试验期间安全性数据快速报告
| 快速报告的范围 | 药品获得审评审批前所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应； 其他潜在的严重安全性风险信息。 |
| 接收报告主体 | 药品监督管理部门（包括药品审评中心）和卫生健康主管部门 参加临床试验的研究者及临床试验机构 伦理委员会 |
| 报告时限 | 对于致死或危及生命的非预期严重不良反应：尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息。 对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应：尽快报告，但不得超过15天。 注：申请人首次获知当天为第0天。 |
| 跟踪义务 | 申请人在首次报告后，应继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15天内。 |
| 风险控制措施 | 根据安全性风险严重程度，药品监督管理部门可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。 药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。药品监督管理部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。 |
b) 研发期间安全性更新报告
| 报告时限 | 每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交 |
| 报告内容 | 包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益-风险评估和下一年总体研究计划等。 |
| 接收报告主体 | 药品评审中心； 研发期间安全性更新报告中有关临床试验风险与获益的评估信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。 |
| 未提交的后果 | 申请人应暂停药物临床试验 药品监督管理部门责令限期改正；逾期不改正的，处一万元以上三万元以下罚款 药审中心可以根据审查需要，要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验 |
c) 药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现
药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当下图流程予以处理：
结语
药物警戒从提出到发展是人们对一系列药害事件的深刻反思，药物警戒工作事关每个人的用药安全，做好药物警戒工作需要药品上市许可持有人、药品生产企业、医疗机构、药品监管部门、公众等各方的共同努力。本公众号将在下篇药物警戒文章中继续介绍以药品不良反应监测为主的药品上市后药物警戒的内容。
参考文献
[1]杜文民，张京华，王龙兴.药物警戒的重要性——药品的安全监测[J].药品评价，2004(01)：13-21+12.
[2]杜文民，张京华，王龙兴.药物警戒的重要性——药品的安全监测(二)[J].药品评价，2004(02)：106-114.
[3]刘巍，陈易新.药物警戒的概念与起源[J].中国执业药师，2008，5(07)：16-18.
[4]刘欢，张钟艺，杨悦.新药临床试验中安全性报告管理[J].中国药物警戒，2019，16(02)：88-93.
[5]葛楠，罗兴洪.我国药物警戒体系建设的发展与未来[J].中国食品药品监管，2019(02)：21-25.
[6]杨悦.我国药物警戒制度实施与ICH药物警戒指导原则转化适用[J].中国药物警戒，2020，17(02)：65-71.
[7]张丹，吕锦涛，张冰，张晓朦，林志健.新型冠状病毒肺炎防治中药源性心脏损伤的药物警戒研究[J].中国中药杂志，2020，45(10)：2275-2286.