近年来，从事免疫细胞治疗的企业在新药临床试验之前往往选择参与研究者发起的临床研究（Investigator initiated trial，IIT），以进行早期探索性研究，IIT已成为推进细胞治疗药物研发的重要步骤。我国对免疫细胞疗法的临床研究实行“双轨制”监管方式，即一方面由国家卫生健康委员会（“卫健委”）对由医疗机构在本医疗机构内开展的细胞治疗技术按照临床研究进行备案管理；另一方面，对按照药品注册的细胞治疗产品依照原国家食品药品监管总局（“CFDA”）于2017年发布的《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》及国家药品监督管理局药品审评中心（“CDE”）出台的系列指导原则申请临床试验（Investigational New Drug, IND），由国家药监局监管。本文将对免疫细胞治疗的IIT监管要求和现状予以探讨。
一、免疫细胞治疗是作为医疗技术还是产品监管？
业内一直存在细胞治疗是作为医疗技术还是产品进行监管的讨论。之所以存在此问题，是因为细胞治疗模式有别于传统的药物治疗模式，其产品本身也是一个治疗过程。如卫健委在《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿)中对体细胞治疗的定义是“来源于人自体或异体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的激活、诱导、扩增、传代和筛选，以及经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理。”CDE在相关技术指导原则中对免疫细胞治疗产品的定义是“源自人体（自体/异体）细胞或人源细胞系的细胞，经过体外操作，包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、活化、遗传修饰、细胞库（系）的建立、冻存复苏等，再输入或植入到患者体内，通过诱导、增强或抑制机体的免疫功能而治疗疾病的免疫细胞治疗产品”。可见两者定义的实质过程相同。
自CFDA在2017年发布《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》以来，免疫细胞治疗按照药品监管的路径已清晰，根据《生物制品注册分类及申报资料要求》归为“治疗用生物制品”，纳入药品管理体系。但由于免疫细胞治疗产品是“活细胞”药物，其研发和细胞制备工艺等存在较大风险和不确定性，很多创新药研发公司在开展注册临床研究（IND）前，选择与医疗机构合作进行非注册临床研究（IIT），以验证相关靶点和疗法的有效性、安全及相关生产参数和工艺的可行性，以积累数据和临床经验，因此新药研发公司对于IIT仍有特殊的需求。
二、作为医疗技术监管的演变
卫健委对细胞治疗作为医疗技术的监管政策经历如下变化：
1. 允许“临床应用”到只允许“临床研究”
医疗技术临床应用，是指将经过临床研究论证且安全性、有效性确切的医疗技术应用于临床，用以诊断或者治疗疾病的过程。2009年3月2日，原卫生部印发了《医疗技术临床应用管理办法》（卫医政发[2009]18号，已被修订），规定我国建立医疗技术临床应用准入和管理制度，对医疗技术实行分类、分级管理；医疗技术分为三类，其中第三类医疗技术需要卫生行政部门加以严格控制管理，并由卫生部制定公布第三类医疗技术目录，其中包括“自体干细胞和免疫细胞治疗技术”等“涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术”；医疗机构在开展第三类医疗技术前，应当向相应的技术审核机构申请医疗技术临床应用能力技术审核，再由卫生部进行第三类医疗技术的临床应用审定，经审定后医疗机构可办理医疗技术登记，进而方可在临床应用相应的医疗技术。
2009年5月22日，卫生部发布《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》（卫办医政发[2009]84号），自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术被列为首批第三类医疗技术。
但根据原国家卫生和计划生育委员会（已被撤销，以下简称“原国家卫生计生委”）在2017年7月25日作的《国家卫生计生委关于政协十二届全国委员会第五次会议第0543号(医疗体育类056号)提案答复的函》（“0543号函”）[1]，由于申报的医疗机构缺乏科学规范的临床研究结论和循证依据支持，原国家卫生计生委并未批准任何医疗机构开展免疫细胞治疗技术的临床应用。
2015年6月29日，原国家卫生计生委发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》（国卫医发[2015]71号），取消第三类医疗技术临床应用准入审批，并明确涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术（主要指免疫细胞治疗技术），在药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等未经食品药品监督管理部门批准上市前，医疗机构不得开展临床应用。国卫医发[2015]71号同时发布《限制临床应用的医疗技术（2015版）》（“限制目录”），明确未在该名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术，按照临床研究的相关规定执行。由于免疫细胞治疗技术未被列入限制目录，因此只能作为“临床研究”，不得进行临床应用。
2018年8月13日颁布的经修订的《医疗技术临床应用管理办法》（国家卫生健康委员会令第1号），将医疗技术临床应用从分类分级管理方式修改为 “负面清单管理”制度[2]，同时明确“细胞治疗技术的监督管理不适用本办法”，即作为部门规章进一步明确“细胞治疗技术”不作为临床应用进行管理。
2. 2019年曾就体细胞治疗转化应用出台征求意见稿
2019年3月29日，卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》(征求意见稿)（“体细胞治疗征求意见稿”），体细胞治疗转化应用项目目录由卫健委制定并进行动态管理；开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构及其临床研究项目和转化应用项目应在卫健委备案，并在备案项目范围内开展体细胞治疗临床研究和转化应用。卫健委对体细胞治疗征求意见稿的解读为，美欧日等发达经济体对细胞治疗以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高，为满足临床需求，规范并加快细胞治疗科学发展，对体细胞治疗进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。也就是说，该征求意见稿如出台，将允许细胞治疗作为医疗技术在符合卫健委相关监管规定和进入目录的前提下在医疗机构进入转化应用，不需要按照药品监管审批。如转入临床应用阶段，医疗机构可以按照国家发展改革委等4部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见的通知》（发改价格[2016]1431号）有关要求提出收费申请，而不再停留在不得收取费用的临床研究阶段。
相较于药品注册流程，体细胞治疗征求意见稿的备案模式显得更加快捷。由于业界担心开启医疗机构主导的临床应用模式后将导致众多新药研发企业选择与医疗机构合作，绕开药品监管，导致细胞治疗技术/产品的标准、GMP和主要质量属性、工艺参数等不统一，最终该征求意见稿发布后没有正式出台。根据2020年8月26日发布的《国家卫生健康委对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》，“干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展。”
3. 小结：细胞治疗作为医疗技术只能进行临床研究
至此，经历了前述监管政策演变，目前细胞治疗的监管路径已较为明确：细胞治疗不能通过医疗机构直接进行临床应用，而只能在医疗机构进行临床研究，进入临床应用阶段需要按照药品注册上市监管规定由国家药品监督部门进行审批。新药研发公司如进行IIT，其研发流程如下图所示。
三、免疫细胞治疗作为IIT应遵循的监管要求
如第二部分所述，细胞治疗不能通过医疗机构直接进行临床应用，而只能进行临床研究。虽然免疫细胞治疗的IIT数量逐年增加，但相关监管规定和细则乏善可陈。下面我们试图梳理与免疫细胞治疗相关的IIT主要监管要求。
1. 适用的临床研究监管规定
2014年临床研究管理办法：根据2014年10月16日原国家卫生计生委、原国家食品药品监督管理总局和国家中医药管理局共同发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》（国卫医发（2014）80号）（“《临床研究管理办法》”），临床研究是指在医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品（含试验药物）和医疗器械（含体外诊断试剂）医学研究及新技术的临床应用观察等。免疫细胞治疗的IIT属于“临床研究”范畴，需要符合《临床研究管理办法》的规定。[3]但《临床研究管理办法》颁布时间较早，缺乏针对细胞治疗的明确清晰的指引。
干细胞临床研究办法：原国家卫生计生委与原食品药品监管总局于2015年7月共同发布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（国卫科教发[2015]48号）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》（合称“干细胞IIT管理规定”），适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究，并没有明确适用于免疫细胞治疗。为改变目前对研究者发起临床研究规范管理远远落后于现实需求、缺乏有效的监督管理体系的现状，2021年9月9日，卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》，并在北京、上海、广东、海南先行试点实施。该试行办法提到，“非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理。”也就说，试点地区（北京、上海、广东和海南）的医疗机构在进行非注册细胞治疗临床研究时参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理，但非试点地区开展的非注册细胞治疗临床研究是否同样参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》还是只需要遵循2014年的《临床研究管理办法》，卫健委颁布的规定没有明确。
相比于2014年的《临床研究管理办法》，干细胞IIT管理规定在IIT开展的资质要求、遵循的规范要求和流程等方面有更细化的指引和更严格的要求，部分内容对比如下：
| 对比内容 | 《临床研究管理办法》 | 干细胞IIT管理规定 |
| 医药机构要求 | 医疗卫生机构开展临床研究应当取得法律法规规定的资质，药物和医疗器械临床试验机构应当按相应要求获得资格认定，并具备相应的能力。 | （1）三级甲等医院，具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目； （2）依法获得相关专业的药物临床试验机构资格； （3）具有较强的医疗、教学和科研综合能力，承担干细胞研究领域重大研究项目，且具有来源合法，相对稳定、充分的项目研究经费支持； （4）具备完整的干细胞质量控制条件和质量管理体系； （5）干细胞临床研究项目负责人和制剂质量受权人的资质和培训要求； （6）具有与所开展干细胞临床研究相适应的、由高水平专家组成的学术委员会和伦理委员会； （7）具备风险管理机制和处理不良反应、不良事件的措施。 |
| 开展临床研究的前提条件 | 没有明确，由医疗机构内部立项审核 | 必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段；或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。 |
| 是否遵循GCP | 没有明确，医疗机构遵循相关国际规范，制订临床研究项目管理制度和操作规程 | 是，干细胞临床研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》的要求。 |
| 是否遵循GMP | 没有明确 | 是，干细胞制剂的制备应当符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的基本原则和相关要求。 |
| 是否遵循GLP | 没有明确 | 是，《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》明确应进行干细胞制剂的临床前研究，为治疗方案的安全性和有效性提供支持和依据 |
| 项目备案前机构立项流程 | （1）由在医疗卫生机构依法执业的医务人员提出立项申请。 （2）医疗卫生机构组织伦理委员会对临床研究项目进行伦理审查。 （3）伦理审查通过后，由医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究管理委员会审核。 （4）经医疗卫生机构审核立项的，医疗卫生机构应当与临床研究项目负责人签订临床研究项目任务书。医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的，应当与委托、资助机构或多中心临床研究发起机构签订临床研究协议。 | （1）研究提出：项目负责人提交项目备案材料和伦理审查申请表。 （2）科学性审查：机构学术委员会对项目备案材料进行科学性审查。 （3）伦理审查：机构伦理委员会应当按照涉及人的生物医学研究伦理审查办法相关要求，对干细胞临床研究项目进行独立伦理审查。 （4）立项审核：机构学术委员会和伦理委员会审查通过的干细胞临床研究项目，由机构主要负责人审核立项。 （5）临床研究登记：干细胞临床研究项目立项后须在我国医学研究登记备案信息系统如实登记相关信息。 |
| 项目备案 | 医疗机构批准临床研究项目立项后，应当在30日内向卫生计生行政部门进行临床研究项目备案。 | 由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案。 |
| 过程管理 | / | 临床研究过程、研究报告制度、监督管理、制剂的质量控制等规定 |
从上述表格对比可看出，干细胞IIT管理规定要求在医疗机构进行干细胞的临床研究，也需要遵循相关GLP、GCP和GMP等规范，并要求从事干细胞临床研究需要满足预防或治疗疾病的效果优于现有的手段，或用于尚无有效干预措施的疾病、用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，与药品监管机构提出的“以患者为中心”的满足未被满足的临床需求原则相一致。但就免疫细胞治疗的IIT研究是否参照或借鉴干细胞IIT管理规定，卫健委并未予以明确。
2. 缺乏监管细则
由于非注册类免疫细胞治疗临床研究缺乏监管细则，目前各医疗机构依赖于自身建立的体系和管理规范，执行环节的差异很大，参差不齐的起跑线导致“方差”特别大。有头部的医疗机构建立了较为完善的内部制度和体系，如中国医学科学院肿瘤医院GCP中心实施一体化管理，会根据受试者风险程度和研究价值，对所有IIT项目进行分层管理。而有的医院GCP业务着重于以注册上市为目的药品临床试验（IND）项目，IIT项目交给科研处自行管理。[4]
业内人士认为，从“以患者为中心”的基本原则出发，无论是按照医疗技术还是药品进行监管，都必须满足对质量稳定、安全可控、疗效确切的基本需求。IND与IIT在产品或技术的质量评价标准和监管要求均缺乏一致性，给行业的持续健康发展带来挑战，因此呼吁出台更加明确和细化的管理规范和标准。[5]
其次，对于新药研发企业，虽然通过IIT研究得到的临床数据，能为细胞治疗产品开展IND提供重要经验，但IIT的临床数据能否作为药品注册申报的数据以加速新药评审速度存在较大挑战[6]，需要考虑药学一致性、临床试验合规性和数据管理等系列问题。药学一致性是非临床试验数据用于注册审评的基本前提，临床试验的合规性和高质量的数据管理是药品监管部门接受非注册试验数据的必要条件。[7]业界也呼吁尽快制定药品注册接受IIT研究数据的指导原则。[8]
四、结语
免疫细胞治疗作为一项医疗技术受卫健委监管，目前仅允许医疗机构开展免疫细胞治疗的临床研究，尚不可进行临床应用。免疫细胞治疗产品纳入药品管理体系的监管路径已十分清晰，但新药研发企业在IND临床试验前对于IIT仍有强烈需求。鉴于目前免疫细胞治疗的IIT缺乏监管细则，且药品注册接受IIT研究数据缺乏指导原则，业界期待监管机构出台相关细则。
[1] 原国家卫生计生委于2017年7月25日作出并于2018年1月4日发布在其官网的《关于政协十二届全国委员会第五次会议第0543号(医疗体育类056号)提案答复的函》，见http://www.nhc.gov.cn/wjw/tia/201801/43e9ca842b9a4f24b391f521aeb76feb.shtml。
[2] 负面清单制度包括：将安全性、有效性不确切的医疗技术，或存在重大伦理问题的医疗技术，或已经被临床淘汰的医疗技术以及未经临床研究论证的医疗新技术列入“禁止类技术”清单，禁止应用于临床。将技术难度大、风险高，对医疗机构的服务能力、人员水平有较高专业要求而需要设置限定条件的医疗技术，或需要消耗稀缺资源的、涉及重大伦理风险的，或存在不合理临床应用需要重点管理的医疗技术纳入“限制类技术”清单，实施备案管理。国家卫生健康委制定发布国家限制类技术目录，省级卫生行政部门可以结合本地区实际，在国家限制类技术目录的基础上增补省级限制类技术。
[3] 2020年12月30日，卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(征求意见稿)》(“IIT征求意见稿”)，明确IIT非以药品医疗器械注册为目的；IIT征求意见稿施行后，《临床研究管理办法》将同时废止。IIT征求意见稿发布之后尚未颁布正式规定，因此《临床研究管理办法》目前仍然有效。
[4] 《唐玉教授：当我们谈论研究者发起研究的时候，我们在谈论什么？》，2021年8月26日载于医药魔方公众号。
[5] 《药品监管科学研究之基因和细胞治疗产品II：我国监管体系的完善建议》，载于《中国药事》2021年5月，第35卷，第5期。
[6] 据报道，在2022年5月，NMPA正式受理驯鹿生物的CAR-T产品伊基仑赛注射液新增适应症NMOSD的IND申请。该申请是基于IIT的数据，研究入组的受试者为至少使用一种免疫抑制剂治疗一年以上，但症状控制欠佳的难治性视神经脊髓炎谱系疾病患者。
[7] 《非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考》，载于《中国新药杂志》2018 年第27 卷，第11 期。
[8] 《药品监管科学研究之基因和细胞治疗产品II：我国监管体系的完善建议》，载于《中国药事》2021年5月，第35卷，第5期。