新《医疗器械监督管理条例》施行后，提供LDT服务合规了吗？

引言
《医疗器械监督管理条例（2020修订）》（“医疗器械管理条例”）于2020年12月21日修订通过，并自2021年6月1日起施行，其中第五十三条（新增）规定，对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。前述新增的规定是国家再次在行政法规层面对LDT服务的合法性进行了肯定，也为后续LDT服务的规范奠定了基础。
一、定义
LDT全称为“Laboratory Developed Tests”，是一类由实验室研发的可应用于临床的检测项目。根据2015年国家卫生和计划生育委员会发布的《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试行）》（“指南”）之定义，实验室自主研发的检测项目（laboratory developed tests，LDT）是指仅在实验室内部使用、不对外售给其他实验室或医疗机构、但结果可以用于指导临床诊疗的检测项目。
实操中，由于罕见病、传染性疾病和复杂疾病具有稀有性、突发性、复杂性等特点，体外诊断试剂研发、生产企业通常不会研发以及量产相关的体外诊断试剂产品。因此当医疗机构需要诊断前述疾病时，往往无法找到相应的已经上市的体外诊断试剂，故届时医疗机构往往需要自行或委托其他医疗机构（如医学检验实验室）使用未上市的自制试剂为患者进行检测（即“LDT服务”）。
二、LDT合规的前世今生
一直以来，我国对于医疗器械等涉及公众生命健康的领域采取严格审慎的监管态度，对于LDT服务合法性的认定亦经历了一番曲折的探索。
事实上，本次医疗器械管理条例的修订并非是LDT服务的合法性首次获得监管层面的肯定。2000年，首次发布的《医疗器械监督管理条例》第十条曾规定，医疗机构根据本单位的临床需要，可以研制医疗器械，在执业医师指导下在本单位使用。但前述规定在2014年及2017年发布的修订版本中被删除，故自2014年到最新修订的医疗器械管理条例施行前，LDT服务的合法性依据在法律、行政法规层面无处可寻。
2016年，卫计委（已撤销）发布《国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知》（“通知”），其中第二条规定，医疗机构对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求。但前述通知中未明确规定由谁论证、如何论证检测项目是否满足“临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理”等要求，以及如何满足临床需求，这导致实操层面缺乏可执行性，因而LDT服务的合规性依然处于模糊的灰色地带。
直至2021年6月，医疗器械管理条例第五十三条再次从行政法规层面对LDT服务的合规性予以肯定，且与通知相比，更为具体的明确了合规地提供LDT服务的具体要求。
三、具体合规要求
综合现有规定，医疗机构提供LDT服务应符合如下要求：
1. LDT服务中使用的试剂是国内尚无同品种上市的体外诊断试剂。
体外诊断试剂又称IVD试剂（In Vitro Diagnostic Reagents），是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。根据现有规定，一般而言，医疗机构仅可使用已获注册或已完成备案的IVD试剂，但新第五十三条明确规定了一种例外情形，当国内尚无同品种IVD试剂上市的前提下，医疗机构可使用自行研制的试剂提供对应的LDT服务。
需提示注意的是，根据《体外诊断试剂注册管理办法（2017修正）》的规定，大部分IVD试剂按医疗器械管理，适用医疗器械的相关规定，可适用新第五十三条规定的例外情形；但少部分IVD试剂，如用于血源筛查的IVD试剂和采用放射性核素标记的IVD试剂，则按药品管理，适用药品的相关规定，相关机构也就不能依据新第五十三条的规定提供相关的LDT服务。
2. LDT服务需由符合条件的医疗机构在执业医师的指导下开展。
根据医疗器械管理条例第五十三条规定，LDT服务只能由医疗机构提供。一般而言，提供LDT服务的医疗机构主要包括医院和医学检验实验室两大类，其中医院内开展的临床检测又称为“院内检测”，一般在医院的医学检验科室进行；在独立于医院的第三方医学检验实验室开展的临床检测又称为“院外检测”，一般是在为医院提供外包服务的医学检验实验室进行。但不论是院外检测还是院内检测，提供LDT服务的机构，即医院及第三方医学检验实验室，均需符合《医疗机构管理条例》及《医疗机构管理条例实施细则》的规定，例如应取得开设相应诊疗科目的《医疗机构执业许可证》等。
此外，以院外检测模式提供LDT服务的医学检验实验室还应符合《医学检验实验室基本标准（试行）（2016）》等相关规定，例如，医学检验实验室应具备相应数量的执业医师等专业卫生技术人员，开展产前筛查、产前诊断、第二代基因测序和遗传相关基因检测等项目的，还应配备相应的专业实验技术人员等。
3. LDT服务中使用的自行研制的体外诊断试剂仅能在本单位内部使用，不得对外提供。
根据新第五十三条，我们理解，尽管目前约定了相关医疗机构可以对外提供LDT服务，但其在提供服务过程中使用的自行研制但未获准上市的试剂，不得对外销售。
四、进一步完善
尽管现阶段LDT服务的合法性得到了行政法规层面的肯定，但医疗器械管理条例仅提供了框架性的规定，相关的配套制度等细节仍待进一步完善，包括：
①需进一步细化“国内尚无同品种上市的体外诊断试剂”中“同品种”之认定标准。例如，如果针对同一临床用途，已有IVD试剂产品已经完成备案或注册，但是在该等IVD试剂产品的灵敏度和准确度显著低于自制试剂，这种情况是否属于“同品种”，医疗机构或实验室是否可以自制试剂提供LDT服务。
②明确界定“自行研制”和“本单位内部使用”。实践中，在一个医疗器械集团内部，IVD试剂的研发主体和医学检验实验室，通常为两个独立的法人主体，故尽管其属于同一集团公司架构内，但严格来说并不符合新第五十三条规定的“自行研制”并在“本单位内使用”的要求，可能存在被认定为使用未获注册/备案医疗器械的风险。
五、总结
医疗器械管理条例第五十三条的规定为LDT服务的合规性搭建了初步框架，对于从事肿瘤早筛、第二代基因测序、罕见病检测等试剂的研发企业而言是重要机遇，但相关配套规定仍待进一步完善。