2021年2月9日，国务院发布最新修订的《医疗器械监督管理条例》，以法规形式巩固医疗器械审评审批制度改革成果。紧随《医疗器械监督管理条例》的修订，国家市场监督管理总局于2022年3月10日修订了《医疗器械生产监督管理办法》（简称“《医疗器械生产办法》”），自2022年5月1日起施行。《医疗器械生产办法》最早于2014年7月制定，并于2017年11月17日第一次修订。本次修订一方面是适应《医疗器械监督管理条例》修订的需要，深入推进医疗器械审评审批制度改革，在鼓励创新的同时，加强医疗器械全生命周期管理，落实企业主体责任，夯实属地监管责任；另一方面衔接2021年新颁布的《医疗器械注册与备案管理办法》及《体外诊断试剂注册与备案管理办法》，适应产业发展和监管实践需求。我们简述《医疗器械生产办法》本次修订的要点如下。
一、落实医疗器械上市许可持有人制度
2017年10月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，首次提出在中国境内建立医疗器械上市许可持有人制度。该意见规定，推动药品医疗器械上市许可持有人制度全面实施。医疗器械上市许可持有人须对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、不良事件报告等承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保对上市医疗器械进行持续研究，及时报告发生的不良事件，评估风险情况，并提出改进措施。上市许可持有人制度的出台改变了先前医疗器械注册证与医疗器械生产许可证必须由同一主体持有的局面，从制度层面允许医疗器械研发机构将生产工作委托给专业的医疗器械生产商，从而达到专业分工及促进创新的效果。
2021年《医疗器械监督管理条例》的修订为医疗器械上市许可持有人在全国范围内推进奠定了法规基础。医疗器械实行分类管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理，第一类医疗器械实行产品备案管理，《医疗器械监督管理条例》使用了“注册人”、“备案人”概念，对应上市许可持有人概念。为落实上市许可持有人制度，《医疗器械监督管理条例》作了以下规定：一是明确医疗器械注册人、备案人的定义。取得医疗器械注册证或者办理备案的企业、研制机构为注册人、备案人，对医疗器械研制、生产、经营、使用全过程中的安全性、有效性依法承担责任。二是明确注册人、备案人义务。细化其全过程管理义务，包括建立并有效运行质量管理体系，开展上市后研究和风险管控、不良事件监测和再评价，建立并执行产品追溯和召回制度等。三是厘清注册人、备案人与受托生产企业、电子商务平台经营者、使用单位等其他市场主体的权利义务。
为贯彻《医疗器械监督管理条例》对医疗器械上市许可持有人制度的相关要求，《医疗器械生产办法》从以下方面作出修改：
首先，《医疗器械生产办法》允许医疗器械生产企业凭医疗器械注册人的注册证办理生产许可。按照修订前的规定，开办第二类、第三类医疗器械的生产企业需要凭其持有的所生产医疗器械的注册证申请生产许可，即医疗器械注册证与医疗器械生产许可证须由同一主体持有，与医疗器械上市许可持有人的精神存在冲突。新修订的《医疗器械生产办法》不再将医疗器械产品注册证与医疗器械生产许可证二者进行捆绑，将极大程度上利于医疗器械注册人专心于技术研发，促进医疗器械行业的稳步发展。
原规定[1] | 新规定[2] |
第八条开办第二类、第三类医疗器械生产企业的，应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门申请生产许可，并提交以下资料： （一）营业执照复印件； （二）申请企业持有的所生产医疗器械的注册证及产品技术要求复印件； （三）法定代表人、企业负责人身份证明复印件； （四）生产、质量和技术负责人的身份、学历、职称证明复印件； （五）生产管理、质量检验岗位从业人员学历、职称一览表； （六）生产场地的证明文件，有特殊生产环境要求的还应当提交设施、环境的证明文件复印件； （七）主要生产设备和检验设备目录； （八）质量手册和程序文件； （九）工艺流程图； （十）经办人授权证明； （十一）其他证明资料。 | 第十条在境内从事第二类、第三类医疗器械生产的，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请生产许可，并提交下列材料： （一）所生产的医疗器械注册证以及产品技术要求复印件； （二）法定代表人（企业负责人）身份证明复印件； （三）生产、质量和技术负责人的身份、学历、职称相关材料复印件； （四）生产管理、质量检验岗位从业人员学历、职称一览表； （五）生产场地的相关文件复印件，有特殊生产环境要求的，还应当提交设施、环境的相关文件复印件； （六）主要生产设备和检验设备目录； （七）质量手册和程序文件目录； （八）生产工艺流程图； （九）证明售后服务能力的相关材料； （十）经办人的授权文件。 申请人应当确保所提交的材料合法、真实、准确、完整和可追溯。 相关材料可以通过联网核查的，无需申请人提供。 |
其次，《医疗器械生产办法》删除了“委托生产管理”的章节，不再要求委托生产进行备案，同时取消了医疗器械注册人、备案人在同一时期只能将同一医疗器械产品委托一家医疗器械生产企业（绝对控股企业除外）进行生产的限制。《医疗器械生产办法》的修订便利了医疗器械备案人、注册人将医疗器械生产过程外包予专业的医疗器械生产企业，简化了委托生产的流程，利于贯彻落实医疗器械上市许可持有人制度，将《医疗器械监督管理条例》的精神落实到实务操作层面。
原规定 | 新规定 |
第三章 委托生产管理。 | 删除专门章节，改为在相关条款中相应规定。 |
第三十六条委托方在同一时期只能将同一医疗器械产品委托一家医疗器械生产企业（绝对控股企业除外）进行生产。 | 删除该条款。 |
第三，《医疗器械生产办法》明确了医疗器械注册人、备案人与医疗器械生产企业的责任划分，规范了委托生产的行为。其中，医疗器械生产企业应负责“生产放行”，对生产行为负责，医疗器械注册人、备案人负责“上市放行”，评估医疗器械生产企业的质量保证能力和风险管理能力并监督其生产过程与生产行为，审核生产放行文件，对医疗器械的质量安全全面负责。
原规定 | 新规定 |
第六条医疗器械生产企业应当对生产的医疗器械质量负责。委托生产的，委托方对所委托生产的医疗器械质量负责。 | 第二十六条医疗器械注册人、备案人的法定代表人、主要负责人对其生产的医疗器械质量安全全面负责。 |
第二十七条委托方应当向受托方提供委托生产医疗器械的质量管理体系文件和经注册或者备案的产品技术要求，对受托方的生产条件、技术水平和质量管理能力进行评估，确认受托方具有受托生产的条件和能力，并对生产过程和质量控制进行指导和监督。 第二十八条受托方应当按照医疗器械生产质量管理规范、强制性标准、产品技术要求和委托生产合同组织生产，并保存所有受托生产文件和记录。 第二十九条委托方和受托方应当签署委托生产合同，明确双方的权利、义务和责任。 | 第三十二条医疗器械注册人、备案人委托生产的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照国家药品监督管理局制定的委托生产质量协议指南要求，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。 受托生产企业应当按照法律、法规、规章、医疗器械生产质量管理规范、强制性标准、产品技术要求、委托生产质量协议等要求组织生产，对生产行为负责，并接受医疗器械注册人、备案人的监督。 第三十四条医疗器械注册人、备案人应当负责产品上市放行，建立产品上市放行规程，明确放行标准、条件，并对医疗器械生产过程记录和质量检验结果进行审核，符合标准和条件的，经授权的放行人员签字后方可上市。委托生产的，医疗器械注册人、备案人还应当对受托生产企业的生产放行文件进行审核。 受托生产企业应当建立生产放行规程，明确生产放行的标准、条件，确认符合标准、条件的，方可出厂。 不符合法律、法规、规章、强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求的，不得放行出厂和上市。 |
二、确定监管规则
首先，《医疗器械生产办法》确立了报告制度，包括：年度报告、生产产品品种报告、生产条件变化报告和重新生产报告等四种报告形式。对于医疗器械注册人、备案人与医疗器械生产企业而言，每年提交自查报告的时间节点由每年年底之前调整为次年3月31日之前。同时，如增加产品品种，医疗器械生产企业应当向生产许可或生产备案部门报告。当生产条件发生变化时，医疗器械生产企业也应当及时报告，如涉及生产条件变化可能影响产品安全、有效的，原生产许可部门应当及时开展现场核查。医疗器械生产企业重新恢复生产的，应当进行必要的验证和确认，并以书面方式报告药品监督管理部门，药品监督管理部门可以根据实际需要确定是否组织核查，改变了必须经过药品监督管理部门核查方可重新恢复生产的情况。报告制度的确立有利于促使医疗器械备案人、注册人与医疗器械生产企业在医疗器械生产过程中持续关注生产情况的变化并及时向监管机构同步最新进展，便于监管机构加强对医疗器械生产领域的监管。
原规定 | 新规定 |
第四十一条医疗器械生产企业应当定期按照医疗器械生产质量管理规范的要求对质量管理体系运行情况进行全面自查，并于每年年底前向所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门提交年度自查报告。 | 第四十五条医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当每年对质量管理体系的运行情况进行自查，并于次年3月31日前向所在地药品监督管理部门提交自查报告。进口医疗器械注册人、备案人由其代理人向代理人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交自查报告。 |
第十四条增加生产产品的，医疗器械生产企业应当向原发证部门提交本办法第八条规定中涉及变更内容的有关资料。 申请增加生产的产品不属于原生产范围的，原发证部门应当依照本办法第十条的规定进行审核并开展现场核查，符合规定条件的，变更《医疗器械生产许可证》载明的生产范围，并在医疗器械生产产品登记表中登载产品信息。 申请增加生产的产品属于原生产范围，并且与原许可生产产品的生产工艺和生产条件等要求相似的，原发证部门应当对申报资料进行审核，符合规定条件的，在医疗器械生产产品登记表中登载产品信息；与原许可生产产品的生产工艺和生产条件要求有实质性不同的，应当依照本办法第十条的规定进行审核并开展现场核查，符合规定条件的，在医疗器械生产产品登记表中登载产品信息。 | 第四十二条医疗器械生产企业应当向药品监督管理部门报告所生产的产品品种情况。 增加生产产品品种的，应当向原生产许可或者生产备案部门报告，涉及委托生产的，还应当提供委托方、受托生产产品、受托期限等信息。 医疗器械生产企业增加生产产品涉及生产条件变化，可能影响产品安全、有效的，应当在增加生产产品30个工作日前向原生产许可部门报告，原生产许可部门应当及时开展现场核查。属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更。 |
第四十二条医疗器械生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，医疗器械生产企业应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向所在地县级食品药品监督管理部门报告。 | 第十五条车间或者生产线进行改造，导致生产条件发生变化，可能影响医疗器械安全、有效的，应当向原发证部门报告。属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更手续。 第四十四条医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向原生产许可或者生产备案部门报告。 受托生产企业应当及时将变化情况告知医疗器械注册人、备案人。 |
第四十三条医疗器械产品连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，医疗器械生产企业应当提前书面报告所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门，经核查符合要求后方可恢复生产。 | 第四十三条医疗器械生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应当进行必要的验证和确认，并书面报告药品监督管理部门。可能影响质量安全的，药品监督管理部门可以根据需要组织核查。 |
第二，《医疗器械生产办法》完善了监督检查的方式，明确了监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种监督检查形式，规定药品监督管理部门可以在必要时开展延伸检查，加强了对医疗器械注册人、备案人和医疗器械生产企业的监督和管理，进一步规范了医疗器械的生产。
原规定 | 新规定 |
第五十三条食品药品监督管理部门组织监督检查，应当制定检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。 | 第四十六条药品监督管理部门依法按照职责开展对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业生产活动的监督检查。 必要时，药品监督管理部门可以对为医疗器械生产活动提供产品或者服务的其他单位和个人开展延伸检查。 |
第五十一条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当编制本行政区域的医疗器械生产企业监督检查计划，确定医疗器械监管的重点、检查频次和覆盖率，并监督实施。 | 第四十九条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当制定年度医疗器械生产监督检查计划，确定医疗器械监督管理的重点，明确检查频次和覆盖范围，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种形式强化监督管理。 对生产重点监管产品目录品种的企业每年至少检查一次。 |
第三，《医疗器械生产办法》细化了信息公开和责任约谈制度。《医疗器械生产办法》明确，药品监督管理部门依法及时公开医疗器械生产许可、备案、监督检查、行政处罚等信息，方便公众查询，接受社会监督。医疗器械注册人、备案人、医疗器械生产企业对存在的医疗器械质量安全风险，未采取有效措施消除的，药品监督管理部门可以对医疗器械注册人、备案人、医疗器械生产企业的法定代表人或者企业负责人进行责任约谈。《医疗器械生产办法》的该项修订，对医疗器械注册人、备案人与医疗器械生产企业起到一定警示作用。社会公众的监督与监管部门的监管一定程度上会促进医疗器械生产过程的合法合规，利于医疗器械行业的长期稳定发展。
原规定 | 新规定 |
第五条食品药品监督管理部门依法及时公布医疗器械生产许可和备案相关信息。申请人可以查询审批进度和审批结果；公众可以查阅审批结果。 | 第八条药品监督管理部门依法及时公开医疗器械生产许可、备案、监督检查、行政处罚等信息，方便公众查询，接受社会监督。 |
第五十六条有下列情形之一的，食品药品监督管理部门可以对医疗器械生产企业的法定代表人或者企业负责人进行责任约谈： （一）生产存在严重安全隐患的； （二）生产产品因质量问题被多次举报投诉或者媒体曝光的； （三）信用等级评定为不良信用企业的； （四）食品药品监督管理部门认为有必要开展责任约谈的其他情形。 | 第六十六条医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对存在的医疗器械质量安全风险，未采取有效措施消除的，药品监督管理部门可以对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的法定代表人或者企业负责人进行责任约谈。涉及跨区域委托生产的，约谈情况应当通报相关药品监督管理部门。 |
三、 加强对医疗器械生产违法行为的处罚力度
《医疗器械生产办法》明确，如医疗器械监督管理条例等法律法规已对医疗器械生产的违法行为有规定的，依照其规定。在大部分违规事项上，《医疗器械生产办法》均援引了《医疗器械监督管理条例》中的处罚措施。除此之外，《医疗器械生产办法》进一步细化了处罚条款，加强了处罚力度，如：未向药品监督管理部门报告产品品种情况或未落实重新生产的验证、确认、报告制度的，需处罚款；未按规定办理医疗器械生产许可证登记事项变更或未按医疗器械唯一标识的要求组织开展相关工作的，需被责令限期改正，拒不改正的处以罚款等。
原规定 | 新规定 |
按具体情形援引《医疗器械监督管理条例》中的处罚措施。 | 除按具体情形援引《医疗器械监督管理条例》中的处罚措施外，也明确规定： 第七十三条医疗器械生产的违法行为，医疗器械监督管理条例等法律法规已有规定的，依照其规定。 |
第六十九条有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处3万元以下罚款： （一）出厂医疗器械未按照规定进行检验的； （二）出厂医疗器械未按照规定附有合格证明文件的； （三）未按照本办法第十六条规定办理《医疗器械生产许可证》变更登记的； （四）未按照规定办理委托生产备案手续的； （五）医疗器械产品连续停产一年以上且无同类产品在产，未经所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门核查符合要求即恢复生产的； （六）向监督检查的食品药品监督管理部门隐瞒有关情况、提供虚假资料或者拒绝提供反映其活动的真实资料的。 有前款所列情形，情节严重或者造成危害后果，属于违反《医疗器械监督管理条例》相关规定的，依照《医疗器械监督管理条例》的规定处罚。 | 第七十八条有下列情形之一的，由药品监督管理部门依职责给予警告，并处1万元以上5万元以下罚款： （一）医疗器械生产企业未依照本办法第四十二条第二款的规定向药品监督管理部门报告所生产的产品品种情况及相关信息的； （二）连续停产一年以上且无同类产品在产，重新生产时未进行必要的验证和确认并向所在地药品监督管理部门报告的。 |
第七十九条有下列情形之一的，由药品监督管理部门依职责责令限期改正；拒不改正的，处1万元以上5万元以下罚款；情节严重的，处5万元以上10万元以下罚款： （一）未按照本办法第十六条的规定办理医疗器械生产许可证登记事项变更的； （二）未按照国家实施医疗器械唯一标识的有关要求，组织开展赋码、数据上传和维护更新等工作的。 |
结语
整体而言，《医疗器械生产办法》贯彻了《医疗器械监督管理条例》的立法精神，完善了医疗器械生产行业的监管制度，细化了医疗器械备案人、注册人与医疗器械生产企业于医疗器械生产过程中需履行的义务，有利于医疗器械上市许可持有人制度的进一步落实；同时其丰富完善了监管手段，提高了监督执法的可操作性。
注释：
[1] 本文章中的“原规定”均指原国家食品药品监督管理总局于2014年7月30日发布，并于2017年11月17日修订的《医疗器械生产监督管理办法》中的规定。
[2] 本文章中的“新规定”均指国家市场监督管理总局于2022年3月10日发布的《医疗器械生产监督管理办法》中的规定。