药物警戒制度由2019年8月颁布的《中华人民共和国药品管理法》(以下简称“《药品管理法》”)首次从国家立法角度予以确立。国家药品监督管理局(以下简称“国家药监局”)于2021年5月7日发布了《药物警戒质量管理规范》(以下简称“GVP”)，GVP自2021年12月1日起正式施行，是《药品管理法》修订后首个关于药物警戒的配套文件。
2022年4月15日，国家药监局发布《药物警戒检查指导原则》(以下简称“《指导原则》”)，以落实《药品管理法》和《中华人民共和国疫苗管理法》有关建立药物警戒制度的要求，并指导药品监督管理部门科学规范开展药物警戒检查工作。《指导原则》自发布之日起施行，原国家食品药品监管总局于2015年7月2日印发的《食品药品监管总局关于印发药品不良反应报告和监测检查指南(试行)的通知》(食药监药化监[2015]78号)同时废止。
《指导原则》制定的法律依据包括GVP、《疫苗管理法》和国家药监局于2021年5月24日发布的《药品检查管理办法(试行)》(以下简称“《药品检查办法》”)等规定，内容涵盖检查重点考虑因素、检查方式、检查要点等，将药物警戒检查中发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三类，并将具体100项检查项目、检查方法和内容、所依据的GVP法条序号等列示于其附件(以下简称“药物警戒检查要点”)。
本文将选取《指导原则》中的亮点内容，结合其他药物警戒相关法律法规进行简析。
一、药物警戒责任主体和适用范围
根据GVP定义，药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。
《药品管理法》已明确药物警戒责任主体，其在第三章规定药品上市许可持有人(以下简称“持有人”)对药品的不良反应监测及报告与处理等承担责任，也在第十一章规定了持有人“未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应”以及“责令其召回后，拒不召回”的相关罚则，明确了持有人的药物警戒法律责任。GVP进一步明确其适用范围包括持有人和获准开展药物临床试验的药品注册申请人(以下简称“申办者”)，并在第八章单独规定“临床试验期间药物警戒”，以覆盖临床试验和产品上市后两个阶段的药物警戒活动，体现了药品全生命周期管理的理念。
《指导原则》开篇即强调旨在督促持有人落实药物警戒主体责任，明确其适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作，即上市后的常规检查和有因检查。就药品上市前的临床试验阶段，《指导原则》亦规定临床试验申办者应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估开展药物警戒检查，具体实施可参照《指导原则》。但需要注意的是，《指导原则》后附的药物警戒检查要点是围绕药品上市后检查缺陷，并没有包括临床试验阶段的药物警戒内容。
二、检查重点考虑因素和检查方式
《指导原则》规定了常规检查和有因检查的重点考虑因素，具体如下：
1.常规检查
根据《药品检查办法》，常规检查是根据年度检查计划对持有人等单位遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范以及有关标准情况开展的监督检查。
《指导原则》规定了常规检查的14项重点考虑因素，包括药品特征、持有人特征和其他情况三个方面。其中，(1)药品特征包括药品的安全性特性；创新药、改良型新药以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品(相较国家药监局于2021年12月1日发布的《药物警戒检查指导原则(征求意见稿)》为新增内容)；批准上市时有附加安全性条件的药品等6项；(2)持有人特征则包括如首次在中国境内获得药品注册证书的持有人、未接受过药物警戒检查的持有人、企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人、委托开展药物警戒活动的持有人等6项。因此，对于新建药物警戒体系的持有人、发生并购事件导致药物警戒体系变更的企业或涉及委托第三方开展药物警戒工作的持有人将成为重点检查对象。
2.有因检查
根据《药品检查办法》，有因检查是对持有人等单位可能存在的具体问题或者投诉举报等开展的针对性检查。
《指导原则》规定了有因检查的8项重点考虑因素，例如对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差的；未按规定或药品监管部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的；未按药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求等。
检查方式除了现场检查(即到持有人开展关键药物警戒活动的场所，或受托开展药物警戒活动的场所)外，新增了远程检查，包括采用视频、电话等方式开展检查，以应对目前电子化监管的趋势。
三、药物警戒的检查项目及评定标准
药物警戒检查要点分为五个部分100条检查项目，与GVP的条款相对应。药物警戒检查发现的缺陷分为三级：严重缺陷(12项，在药物警戒检查要点中以“**”标示)、主要缺陷(40项，在药物警戒检查要点中以“*”标示)和一般缺陷(48项)，对应的检查评定标准、结论及相应处理措施如下：
序号 | 评定标准 | 综合评定结论 | 药品监督管理部门的相应处理措施[1] | ||
严重缺陷项数量 | 主要缺陷项数量 | 一般缺陷项数量 | |||
1. | 1项及以上 | / | / | 不符合要求 | 采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，消除安全隐患 按照《药品管理法》第一百二十六条[2]等规定处理 将现场检查报告等资料归档保存 |
2. | 未发现 | 10项及以上 | / | ||
3. | 未发现 | 0~9项 | 总缺陷项25项及以上 | ||
4. | 未发现 | 未发现 | 0~9项 | 符合要求 | 将现场检查报告等资料归档保存 |
5. | 其他情形 | 基本符合要求 | 按照《药品管理法》第九十九条[3]之规定采取相应的行政处理和风险控制措施 将现场检查报告等资料归档保存 | ||
以下就药物警戒检查要点中的部分严重缺陷项目和重点内容进行简述：
1.建立药物警戒体系
药物警戒体系的建立是开展药物警戒工作的核心之一，也是开展药物警戒活动的前提和基础，涵盖了机构、人员、制度、资源等要素。相比较《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》中“设立专门机构，配备专职人员”等规定，《指导原则》和GVP关于建立药物警戒体系的规定更加详细具体，以给予持有人精准化的指导。
就组织机构和人员，GVP要求持有人应当建立药品安全委员会，负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策、审核药物警戒计划以及其他与药物警戒有关的重大事项；持有人应设置专门的药物警戒部门，持有人的法定代表人或主要负责人对药物警戒活动全面负责，应当指定药物警戒负责人，配备足够数量且具有适当资质的人员，提供必要的资源并予以合理组织、协调，保证药物警戒体系的有效运行及质量目标的实现。
与此相对应，《指导原则》中将检查“持有人是否建立了药品安全委员会”、“持有人是否设置了专门的药物警戒部门”、“持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护”均列为重点检查项目，如违反属于严重缺陷项目。
根据《指导原则》，监管部门在检查时会关注并查看：(1)药品安全委员会组织结构、相关制度或规程文件；(2)持有人组织机构图、药物警戒体系组织结构图；(4)药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证明等。
就药物警戒体系主文件(PSMF文件)，国家药品不良反应监测中心已于2022年2月25日发布了《药物警戒体系主文件撰写指南》。《指导原则》重点关注“持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理”，通过查看药物警戒体系主文件中有关质量管理、内审等内容的描述等方式进行检查。
2.关于药物警戒委托
持有人可选择外包的模式开展药物警戒活动，与受托方开展合作，有利于药品风险管理精细化。2012年，欧洲药品管理局发布的《药物警戒质量管理规范》对委托药物警戒进行了规范，需在委托协议明确委托活动内容，且将委托协议纳入药物警戒系统主文件。美国食品药品监督管理局制定的药物警戒检查指南亦涉及对外包情形的检查，持有人应与药物警戒受托方签订协议，约定双方职责及药品安全性数据的交换等[4]。
我国GVP亦有相关规定，在持有人委托开展药物警戒相关工作的情况下，持有人是药物警戒的责任主体，相应法律责任由持有人承担。药物警戒委托管理是《指导原则》中的检查项目之一，持有人应注意：(1)持有人应考察受托方的药物警戒条件和能力，考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方；(2)持有人与受托人应签署委托协议，持有人可参考国家药品不良反应监测中心于2020年6月发布的《药物警戒委托协议撰写指导原则(试行)》做好准备工作并签订协议。
3.关于集团化药物警戒体系
集团公司之间药物警戒体系如何建立是企业较为关注的问题，通常存在两种工作模式：(1)集团公司之间的警戒工作联系紧密，由总部建立专门的机构并配置专业人员，共用同一套药物警戒体系，总部统一管理、指导集团内公司的监测、评估等风险管理工作；以及(2)集团公司之间的工作联系松散，由各集团公司分别建立警戒体系。上述第一种工作模式可适用于集团程度较高的集团公司，有利于集中人力和基数资源优势，整体提升和管理药物警戒工作质量。
GVP第十六条为集团公司开展药物警戒活动作出了指导，规定集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制。其中，集团内部委托仍属于药物警戒委托管理的范畴[5] ，持有人可以委托集团总公司、集团其他子公司开展药物警戒活动，但相应法律责任仍由持有人承担。
相应地，《指导原则》中规定，如果涉及集团持有人层面的药物警戒，则监管部门检查时会关注：(1)持有人提交的药物警戒体系组织结构图应反映与集团中相关单位的关系；(2)检查持有人是否存在药物警戒集团内委托的情况；如是，则检查是否签订委托协议，或在集团内书面约定相应职责与工作机制。因此，对于集团公司，尤其在中国开展业务的跨国制药公司，需注意结合公司实际情况完善警戒制度，以满足《指导原则》中的检查要点。
4.关于持有人ADR信息收集
从我国现状看，药品不良反应(ADR)等信息的主要来源为医疗机构，根据国家药品不良反应监测中心近年发布的《国家药品不良反应监测年度报告》，我国药品不良反应报告数量总体呈上升趋势，报告的主要来源是医疗机构，占报告总数的八九成，而持有人的报告数量较少，2019年至2021年来自持有人的报告分别占报告总数的5.2%、3.9%和4.1%。因而，增强持有人与医疗机构等其他方在药物警戒方面的沟通显得十分重要。
《指导原则》中，持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径是一项重点检查事项，如违反构成严重缺陷项目。监管部门会了解持有人ADR信息自主收集的途径和方法，收集途径可能包括医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等，收集方法包括电话、传真、电子邮件。持有人应规范信息收集机制，与医疗机构等相关方建立畅通、有效的沟通渠道。
5.关于药品不良反应聚集性事件
药品不良反应聚集性事件是指同一批号(或相邻批号)的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。药品不良反应聚集性信号监测有助于发现可疑药品质量风险，是重要的药品不良反应监测的重要手段之一。[6]
GVP规定持有人获知或发现药品不良反应聚集性事件，应当做到及时开展病例分析和情况调查，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。根据《指导原则》，监管部门会重点关注(1)持有人是否发现或获知药品不良反应聚集性事件；(2)如是，持有人对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置，了解调查处置经过，并查看相关的调查报告、风险控制措施记录；如违反属于严重缺陷项目。
四、小结
药物警戒制度在中国起步较晚，与药品上市许可人制度、药品追溯制度等共同构成了我国药品管理的基本制度。《指导原则》在GVP基础上充实了药物警戒法规体系，从监管角度梳理了药物警戒的机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估以及风险控制方面的检查内容，为持有人提供了逐步建立和完善自身药物警戒制度的指引。
[1] 依据为《药品检查办法》第六十二条之规定。
[2] 《药品管理法》第一百二十六条规定了持有人未遵守药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等的法律责任：责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款；情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证等，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。
[3] 《药品管理法》第九十九条规定，药品监督管理部门应当依法对药品研制、生产、经营等活动进行监督检查，必要时可以对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查；药品监督管理部门应当对高风险的药品实施重点监督检查；对有证据证明可能存在安全隐患的，药品监督管理部门根据监督检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。
[4] 刘丽丽：《国外药品上市许可持有人委托开展药物警戒监管对我国的启示》，载《中国药物警戒》2020年第17卷第11期。
[5] 《药物警戒质量管理规范》相关问答(三)，https://www.cdr-adr.org.cn/special_Sub/ywjjzlglgf_1/ywjjzlglgf_qw_1/202203/t20220329_49582.html，最后访问日期：2022年6月14日。
[6]路长飞：《省级药品不良反应聚集性信号监测与处置工作机制探讨》，载《中国药物警戒》2022年第19卷第2期。