医疗器械委托生产监管新规解读

自新版《医疗器械监督管理条例》（“《条例》”）于2021年6月1日正式生效后，医疗器械MAH制度在全国范围内正式建立，医疗器械委托生产制度作为一项配套措施随之在更大范围内被选择和采用。2022年3月10日，国家市场监督管理总局发布的最新的《医疗器械生产监督管理办法》（“《生产管理办法》”）明确取消了医疗器械委托生产的备案要求。同期，国家药品监督管理局（“药监局”）相继发布《关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（“《跨区域监管意见》”）、《关于发布医疗器械委托生产质量协议编制指南的通告》（“《编制指南》”），对医疗器械委托生产的跨区监管方式以及委托生产质量协议（“《委托协议》”）的编制作出了进一步指导。
2023年7月28日，药监局发布《关于进一步加强医疗器械注册人委托生产监管工作的意见（征求意见稿）》（“《征求意见稿》”）；历时8个月后，《关于进一步加强医疗器械注册人委托生产监督管理的公告》（“《公告》”）于2024年4月2日正式定稿发布，并将于2024年6月1日（即《条例》实施三周年后）正式生效。《公告》共三章二十条，分别围绕加强注册人的主体责任、注册管理要求和监督管理三方面提出了细致的规定，需引起涉及医疗器械委托生产的注册人、备案人及受托生产方的重视。
本文试图总结《公告》的监管要点，提示相关产业方结合自身产品及业务模式对涉及委托生产的相关主体、流程及文件进行自查，以避免因违反《公告》可能导致的法律风险。
一 、《公告》要点总结
（一）严格落实医疗器械注册人主体责任
在《条例》、《生产管理办法》及《企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定》基础上，《公告》进一步强调注册人应当全面落实医疗器械质量安全主体责任，加强全生命周期管理能力，包括：
设置与委托生产相适应的管理机构。和《征求意见稿》相比，《公告》进一步要求该等管理机构应至少明确技术、生产、质量管理、不良事件监测、售后服务等部门职责，其中质量管理部门应独立设置，质量管理人员应为专职人员。
就植入性医疗器械的委托生产（前提是未落入《禁止委托生产医疗器械目录（2022）》），原则上委托方应选派适格的人员入驻受托生产企业的现场对关键环节进行指导和监督；派驻人员的职责应在《委托协议》中予以约定。
通过管理文件形式落实《委托协议》的履行，并鼓励企业采取信息化管理系统，优化管控。就委托生产所涉环节，《公告》进一步针对采购及生产场地、设备共用情形提出了管控要求。根据《编制指南》，委托方和受托方理论上可以自行决定采购流程，但《公告》要求就关键采购事项（如动物源性原材料、外包的灭菌过程、有源产品的关键元器件/部件/组件、体外诊断试剂的抗原和抗体等），由受托生产企业进行采购的，注册人应当自行或者会同受托生产企业确定采购验收标准、对相关供应商进行审核，即委托方不应将采购流程全部外包受托方单独进行。就受托方的在受托生产过程中涉及与其他产品共用场地或设备，委托方应专门落实风险管控措施，降低混淆和交叉污染的风险。
细化预防措施，并强化变更控制能力。《公告》要求委、受双方在《委托协议》中约定对产品质量和风险事件进行持续性监控，在发现趋势性、系统性、突发性问题时，应当共同进行调查，制定、落实预防措施。对于委托研发、生产过程外包和服务外包等外包供方的引入或者变更，应当通过风险评估判定相关变化是否影响质量管理体系有效运行，做好变更控制。
此外，《公告》再次强调了注册人、备案人应建立产品上市放行规程和不良事件监测体系，且注册人和备案人不得将该等责任通过协议形式转移。我们理解该等要求与《生产管理办法》等规定无二致。
（二）强化医疗器械委托生产注册管理
明确质量管理体系一体化管理及核查重点。注册（申请）人委托生产的，应在质量管理体系文件中明确将受托生产企业的委托生产相关过程纳入注册人质量管理体系覆盖范围。药监局在开展注册质量管理体系核查时，将重点关注企业质量管理机构建立情况、质量体系关键人员配备和在职履职情况、质量协议签订情况、委托研发和委托生产管理情况等内容。
统一委托生产下产品注册及备案格式。涉及境内委托生产的注册申请或变更申请，注册审批部门应当在医疗器械注册证生产地址栏中登载受托生产地址并注明“（委托生产）”，同时在备注栏备注受托生产企业名称和统一社会信用代码，备注形式为“受托生产企业：XXXX公司；统一社会信用代码：XXXX”。
（三）持续加强委托生产监督管理
《公告》延续《跨区域监管意见》的监管思路，强调委托生产监管的复杂性和特殊性，应配置充足的监管资源，并丰富监管手段；针对委托生产注册人集中的地区，省级药监局应与注册人进行定期会商；鼓励注册人和受托生产企业同步开展监督检查，统一检查尺度。
明确在委托生产过程中，注册人、受托生产企业严重违反医疗器械生产质量管理规范，综合研判后认为影响产品安全、有效性，省级药监局可以采取暂停生产、经营和使用的紧急控制措施，并严格按照《条例》第86条处罚[1]。
二、委托企业和受托企业自查重点
鉴于《公告》生效在即，我们建议凡涉及委托生产的医疗器械注册人及相关方应针对下述方向进行重点自查和完善：
医疗器械注册证信息完善。《公告》要求各级药监局对已经核发的医疗器械注册证进行梳理，督促未按照要求进行信息标注的注册人在《公告》实施后3个月内完成标注。我们建议相关注册人也可以对此进行自查，主动配合完成注册信息的完善。
管理机构、委托生产流程、管理文件再梳理。注册人应结合自身产品和委托生产的现状，会同受托生产方对目前的管理机构设置（包括人员、聘任状态、工作地点、职责）、采购流程、质量管控流程、预防措施、放行流程、不良事件监测等进行进一步梳理，确保能够落实《公告》的最新要求。
《委托协议》修订。根据上述梳理的结果，委托生产双方也需要对《委托协议》做进一步修订，确保修订后的《委托协议》可以全面、准确地反映双方根据《公告》进一步梳理的最新的权利及义务。此外，我们提醒注意，根据《公告》要求，《委托协议》有效期限不应超过产品注册证和受托生产企业生产许可证有效期限；此外，注册人和受托生产企业应当每年对《委托协议》的适宜性、充分性、有效性开展评审，确认协议相关要求与委托生产管理文件和实际生产情况相一致；发现不一致的，应当及时采取整改措施，即《委托协议》中应当设置条款允许双方每年对《委托协议》的履行进行评审和修订。
配置合适的商业保险。鉴于委托生产的复杂性、严苛的产品责任要求以及在出现问题时较重的行政处罚，建议注册人可以根据产品的风险程度、市场规模和潜在赔偿金额，配置相应商业保险。
三 、其他
医疗器械委托生产是一项涉及产品全生命周期管理的系统性工程。实践中，除单纯的委托生产外，委、受双方常常选择在产品研发、注册申报阶段就开始深度合作。除了法律的强制规定外，所有的合作事项均属于意思自治范畴，有赖于完善的协议约定清晰划分职责。除关注产品质量管控及责任分配外，我们提醒合作方还需重点关注研发、生产过程中所涉知识产权的权属及收益分配、品牌管理、商业秘密保护、劳动关系管理、是否作排他性约束以及个别情况下可能涉及的反垄断风险（如双方原为竞争者），并就对价结算方式、违约责任及争议解决机制做出前瞻性、定制化设计，以最好平衡双方在这项长期、深度合作中的投入及利益。
脚注：
[1]根据《条例》第86条规定，注册人委托不具备本条例规定条件的企业生产医疗器械，或者未对受托生产企业的生产行为进行管理，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产的医疗器械；违法生产的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。