全球老龄化、慢性病增加和医疗支出增长带来了全球医疗器械市场规模的扩大，新冠疫情的蔓延加速了市场的扩张。据灼识咨询数据显示，全球医疗器械市场规模在 2020 年已经突破 4,400 亿美元，中国以 23%的市场份额成为全球第二大市场。结合笔者过往医疗器械行业法律服务的相关经验，体外诊断试剂正在成为医疗器械行业细分领域的优质赛道。2021年新修订的《医疗器械监督管理条例》体现的有关部门对于LDT模式的最新观点因此引发热议，其中第53条（“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”）被广泛解读为我国法律对LDT模式的认可，这让无数徘徊在监管灰色地带的LDT企业看到了希望的曙光。
然而自新规实施以来，这样概括性质的规定究竟成效何如？朦朦胧胧的法律条文内又有何操作细节需要补充？这都是目前LDT监管亟待解决的问题。
有鉴于此，笔者基于相关行业法律实务经验，比对国外LDT监管的现状对我国现有LDT监管模式加以评析。
01、LDT概念与发展模式
LDT（laboratory developed test），中文称“临床实验室自建检测方法”，是由医学实验室在自身能力范围内根据实践中出现的临床需求自行进行相关检测方法或试剂的开发、使用与分析。区别于IVD（in vitro diagnostic）体外诊断产品，LDT只能在本医学实验室内部开发与使用，不可以向其他医院、医疗机构等第三方进行销售。而对于IVD产品进行重新设计，使原IVD产品的流程、预期用途等发生改变，IVD产品也会转化为LDT产品。相较于原先的IVD模式，LDT模式能够更加个性化地进行检测方式的搭配，精准地满足相应的临床需求。同时，由于IVD模式的审批环节多、时间耗费久、临床实验成本高等缺点，LDT模式灵活性、低成本性更能得到凸显。
但这并不意味着IVD模式就此“下野”。相反，由于LDT产品所能面向的客户群体有限，未纳入医保体系亦会造成患者对LDT产品的支付对价过高，使得LDT产品的市场规模受到制约。同时，《医疗器械监督管理条例》第53条虽然在一定程度上肯定了LDT模式，但依旧强调“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂”字样，意味着LDT仅能在无同品种上市产品的前提下才能开展，加之现有条文对于LDT模式的暧昧态度与细节处的立法空白，让IVD的主流地位不会因此而被撼动。这也让我们意识到LDT作为IVD的补充，二者共同发展的模式更符合监管与商业的逻辑。面对层出不穷的靶向药物与纷繁复杂的临床需求，LDT模式能够有效克服IVD模式天然存在的滞后性，医疗器械商可以使用LDT产品先行投入市场，在此过程中评价其检测的路径体系，并积累有效的临床数据，不断打磨，逐渐将LDT产品进行标准化，推进IVD产品研发，之后再进行产品的注册审批，获得监管认可，实现LDT产品向IVD产品的转化，再依靠医学推广，实现产品的大规模市场投放。这样一来，便能充分利用LDT模式与IVD模式的优点，双向互补、双管齐下，实现两条腿走路、行稳致远。
这样的产品研发模式也再次让我们意识到LDT模式合法化与实操化的必要性与紧迫性，也让揭开LDT监管“朦胧面纱”的需求更进一步。
02、域外LDT监管现状
我国LDT模式的发展以及有关监管政策的制定起步较晚，回顾美国与欧盟对LDT的监管概况有助于理解我国目前的监管架构。
2.1美国监管概况
实验室自制试剂（Laboratory developed test，LDT）的概念来源于美国监管政策，美国长期以来采用行业自我管理的模式监管LDT。在美国LDT的监管体系中，主要由美国联邦政府卫生和公众服务部(Department of Health and Human Services，HHS)的下属机构医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS)依据实验室管理法规(Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988, 下称“CLIA' 88”)对LDT进行行业规范管理。HHS的另一个下属机构食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)往往仅发挥辅助作用，并以自由裁量权的形式豁免对该类产品的相关监管要求（如不强制LDT产品执行注册程序），但是保留根据具体情况随时采取强制措施的权利。
CLIA' 88通过对临床检验实验室进行认证来确保高质量的实验室检测活动，实验室必须获得CLIA证书后才能开展相关临床检验项目。要获得认证，首先需要提交载有以下事项的申请书：实验室检测的数量和类型、实验室检测使用的方法以及指导和监督实验室以及实施实验室检测的人员的资质（教育背景、培训、经验）等；其次，获得证书的实验室需满足的标准有：
- 维持质量保证和质量控制程序以保障实验室测试的有效性和可靠性，并满足与标本的收集、运输、储存和结果报告相关的要求；
- 维持对实验室正常有效运行所必需的记录、设备、设施；
- 指导、监督和实施实验室内的检测和程序的人员必需满足特定资质（能力、培训、经验、工作表现和教育程度），特定资质的要求根据实验室检测和程序的类型、风险以及错误结果的后果而定；
- 实验室的表现能够通过定期的能力测试计划（proficiency testing program）；
- 满足HHS部长确定的确保此类实验室一贯执行准确、可靠的实验室检测和程序所必需的其他要求。
随着LDT项目的复杂程度与潜在风险升高，FDA试图改变宽松的行业自我管理模式，对LDT产品参考现行体外诊断试剂管理规范进行更严格监管。其于2014年发布了《实验室开发试剂监管框架》(Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests)和《FDA关于实验室开发试剂通告和医疗器械报告的要求》(FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests)。但有关草案和要求引起了医学检验相关学术团体和专业人员、生物科技公司、法律界人士等多方的强烈反对，FDA只好宣布暂不推行加强监管的设想方案。
2.2 欧盟监管概况
欧盟通常将LDT产品通常表述为医疗机构自制自用试剂(devices manufactured and used only within health institutions)，其于1998年10月发布了《体外诊断医疗器械指令98/79/EC》(In Vitro Diagnostic Directive,IVDD)，开始实施对IVD的监管,但IVDD基本豁免了对医疗机构自制试剂的监管，欧盟也长期没有发布相关指导性文件。
欧盟最新体外诊断试剂法规规定，对于临床急需且无已上市同性能产品的，医疗机构的实验室可以自制试剂，并对其豁免部分要求。2017年5月，欧盟发布将于2022年实施的《体外诊断医疗器械监管法规(EU)207/746》(In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation, IVDR)不仅提高了对体外诊断医疗器械的监管水平,还将医疗机构自制试剂纳入欧盟体外诊断医疗器械监管范围。根据IVDR，医疗机构自制试剂除了满足安全和性能的基本要求外，还应满足的条件主要有： - 在本机构内使用；
- 器械的制造和使用合乎质量管理体系；
- 使用医疗机构自制试剂的实验室合乎相关要求；
- 证明无法通过已上市的同等器械满足患者特殊需求；
- 提供有关使用此类器械的基本信息；
- 起草并公开发布关于实验室完全满足法规对于器械安全和性能的基本要求的声明。
综上，美国长期采用较为宽松的行业自我管理模式，其将LDT产品纳入体外诊断试剂管理规范体系的尝试受到各界反对而未能实现。欧盟最新的监管模式是将LDT产品纳入到体外诊断医疗器械监管范围中，且有条件豁免了该类产品基本安全性和有效性之外的相关要求，更符合行业发展趋势。
03、中国监管现状
中国于2021年6月施行的《医疗器械监督管理条例》第53条规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。”首先，该条初步肯定了LDT模式在我国的合法性。其次，我国在《医疗器械监督管理条例》中对LDT进行规定，意味着将其纳入《医疗器械监督管理条例》这一药械产品监管法律体系的监管范围，选择了类似于欧盟IVDR的模式，而非美国CLIA' 88的行业自我监管模式。再次，该条为框架性的规定，初步提出了LDT产品合法的要件，但有待明确：
1.研制的对象限于“国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂”；
2.研制主体限于“符合条件的医疗机构”；
3.试剂研制的指导人员限于“执业医师”；
4.试剂使用者限于“本单位”。
以上的4个要件中，美国CLIA' 88缺少对研制对象的限制，欧盟IVDR缺少对指导人员的限制，因此，我国的这项框架性规定较为全面，加上其选择将LDT产品纳入到体外诊断医疗器械监管范围内的欧盟模式，未来的具体规定很可能对LDT施以较为严格的限制。
结 语
2021年的《医疗器械监督管理条例》第53条虽然在一定程度上使得LDT模式的合法化有了依据，但相较于美国、欧盟的完善标准，我国这样一条原则性条文显得“独木难支”。对于新规第53条后续更多的、有待细化的限制也使得LDT企业的命运依旧未卜，而这样的不确定性将在后续长期的监管实践摸索中持续很长一段时间。本文在此对国内外LDT监管政策发展进行总结与比较，以期为体外检测试剂领域法律实务提供些许参考和指引。
注释：
[1] 周良彬,李伟松,黄颖.国内外医疗机构自制试剂监管政策发展历史与借鉴[J].中国食品药品监管,2022(05):84-93.
[2] Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988.
[3]In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation.