引言
本文在全球范围内分析mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展，深入挖掘该领域的技术发展动态，分析对比国内外申请人的情况及专利诉讼动态，以期为医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示。
2020年，全球范围内COVID-19疫情的爆发极大促进了mRNA疫苗及相关技术的研发热情，截至2022年3月，全球mRNA药物进入临床管线的共有56个，占疫苗领域药物研发总量的84%，治疗性药物研发领域的16%[1]。相比传统疫苗，mRNA疫苗选择病毒特定不易变异的片段作为靶点，能够显著提升疫苗抵抗变异株的能力，具有研发周期短，制备工艺简单，适用于大规模生产等特点。然而，不容忽视的是，这一技术也存在稳定性低、靶向性差和脱靶带来的安全性等问题。
mRNA是一种带负电荷的亲水性大分子，在细胞膜的静电排斥作用下，难以进入细胞，且易被体内无处不在的RNA酶迅速降解。进入体内后，mRNA分子一方面面临着周围组织液或血液中核酸酶的降解，另一方面还需要通过负电性的磷脂双分子生物膜，因此，如何高效递送mRNA分子进入靶细胞一直是该类药物研发的重点和难点。理想的mRNA递送系统需要保护mRNA不被核酸酶降解，同时还要促进其被细胞摄取后完整地运送至目标靶点，并在合适的时机和环境条件下及时释放。除此之外，还要能够满足核酸药物的储藏条件和储藏时限。
脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）是研发的第3代核酸递送系统，也是目前核酸药物应用最多的递送系统之一，在核酸包封率、转染细胞和递送药物的有效性、选择性、稳定性方面具有显著优势，它的出现极大促进了mRNA制药产业的发展的临床应用[2]。目前世界公认的mRNA三大巨头Moderna公司上市的疫苗mRNA-1273（Spikevax®）、辉瑞与BioNTech公司联合开发上市的新冠mRNA疫苗BNT162b2（Comirnaty®）、以及CureVac进入关键临床试验的mRNA新冠疫苗均采用可以较好维持RNA稳定性的LNP递送系统。本文以在全球范围内分析mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展，深入分析全球发展趋势、技术研发动态、专利布局、诉讼争议情况，有利于了解纳米脂质体载体技术的创新现状和发展趋势，为医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示，对于我国创新药企在该领域绕开技术壁垒，并发展自己的技术有指导作用。
一、数据检索和分析——数据来源和研究方法
采用incoPat专利数据库对全球mRNA疫苗LNP递送系统专利进行检索分析通过阅读全文进行校准，并主要选择独立权利要求为LNP递送系统的专利申请，进行简单同族合并后，最终得到与mRNA疫苗LNP递送系统技术相关的专利申请共461件，检索日期截止至2022年06月11日。专利统计和技术分析主要采用常见的可视化图表分析方法，结合Excel2007对专利进行统计分析。
二、mRNA疫苗LNP递送系统技术全球专利概况
2.1 LNP载体技术研发趋势分析
根据图1数据，2003年至2015年为该技术的发展初期，申请量基本在20件以内，从2016年开始，申请量逐年稳步上升，在2018年超过了50件，并在新冠爆发后达到了最高峰（由于申请日在2021年2022年的部分申请在检索时间尚未公开，故此时间段的专利申请量数据不完全，数据显示2022年的申请有10件已公开）。2018年，由Alnylam开发的Patisiran（ONPATTRO®）获得FDA批准上市，成为第一个经批准的siRNA药物，这也是第一个经批准的通过脂质纳米粒递送的药物，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤，LNP中关键技术在于含有经过优化的可电离阳离子脂质（DLIN-MC3-DMA）[3]，但此项技术以及LNP的组成的专利均主要来自Arbutus。由于mRNA有超千数的核苷酸，比siRNA分子更复杂，因此这种LNP对于递送mRNA的效果不佳，后期Arbutus进一步研发，在此基础上做出改进获得了更适合递送mRNA的脂质纳米粒载体。
图1 mRNA疫苗LNP递送系统技术专利申请量年份趋势图
2.2 专利地域分析
图2是mRNA疫苗LNP递送系统技术在不同国家的专利申请数量分布，通常申请人倾向于在所在国进行首次申请，因此通过比较各国的申请数量可以看出mRNA疫苗LNP递送系统技术在全球范围内的专利申请布局，大致了解各国mRNA疫苗LNP递送系统技术的技术实力。从图2可以看出，在mRNA疫苗LNP递送系统技术方面，在美国申请专利数量最多，共268件，中国紧随其后，但美国占据绝对主导地位，其专利申请数量远高于其他国家之和。
图2 专利申请地域分布
2.3 专利申请人分析
对相关专利申请人进行分析后，得到申请量排名前十的申请人，结果如图3所示。从图3可知，美国公司Modernatx在mRNA疫苗递送系统技术方面专利申请数量最多，其次是Translate Bio公司（一家专注于mRNA技术的美国生物技术公司，于2021年8月被赛诺菲以32亿美元的价格收购[4]），除此之外，ACUITAS Therapeutics、Alnylam Pharmaceutals、CureVac也在前十位。从表中可以看出，美国申请主体在mRNA疫苗LNP递送系统方面有着最为深厚的实力基础，来自美国的主体申请数量同样远超其他国家之和。加拿大作为技术来源地，本土的ACUITAS Therapeutics、Protiva Biotherapeutics公司在纳米脂质体递送技术领域同样拥有不俗实力，均位列排名前十。
图3 mRNA疫苗LNP递送系统技术全球主要专利申请人信息
a Massachusetts Institute of Technology b The Trustee of the University of Pennsylvania
三、mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利情况
3.1 专利申请趋势分析
图4显示中国mRNA疫苗LNP递送系统的专利申请量趋势图，我国提交与mRNA疫苗LNP递送系统的专利申请最早在2015年，而后申请数量逐年递增，成倍增长，这与爆发新型冠状病毒疫情后国内对mRNA疫苗的研发密切相关。从最早专利申请的时间和申请量高峰时间可以看出，我国相关专利的申请量发展趋势要稍落后于全球的发展趋势，但紧随其后同样得到了极大发展。
图4 中国mRNA疫苗LNP递送系统专利申请趋势
3.2 专利申请人分析
图5显示的是中国有关mRNA疫苗LNP递送系统技术的专利申请人来源国分布。美国、加拿大是我国申请的主要外国申请来源国，最早从2004年就开始布局，来自加拿大的申请人普洛体维生物治疗公司（PROTIVA BIOTHERAPEUTICS INC）申请了专利CN200480033616.3聚乙二醇修饰的脂质化合物及其应用，涉及聚乙二醇(PEG)二烷氧基丙基(DAA)脂质缀合物，与常用的PEG－脂质缀合物相比，其具有增加的稳定性。描述了包含所述PEG－DAA缀合物的脂质体组合物、稳定的质粒－脂质颗粒(SPLP)和稳定的核酸－脂质颗粒(SNALP)，其用于将生物活性剂递送到细胞或患者中。
图5 中国有关mRNA疫苗LNP递送系统专利申请人国别分布
3.3 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利申请人分析
图6显示的是在我国提交mRNA疫苗LNP递送系统技术的主要专利申请人。其中，国外申请主体包括美国企业TRANSLATE BIO公司、MODERNA THERAPEUTICS公司，ARBUTUS BIOPHARMA公司，加拿大企业ACUITAS THERAPEUTICS公司、PROTIVA BIOTHERAPEUTICS公司，和德国的ETHRIS GMBH公司。排名靠前的国内主要申请人包括苏州艾博生物科技有限公司（艾博生物）、嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司、珠海丽凡达生物技术有限公司、中国人民解放军军事科学院、深圳深信生物科技有限公司等。从图6可以看出，我国目前已出现一批拥有一定研发实力的生物医药企业。
图6 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利主要申请人
四、mRNA疫苗LNP递送系统技术授权分析
4.1 mRNA疫苗LNP递送系统技术的主要专利权人
mRNA疫苗LNP递送技术的主要专利权人分析如图7所示，如图可见，拥有专利数量最多的是来自加拿大的Arbutus Biopharma公司，共20件，占比18.35%，其次是美国的Moderna公司，有11件，占比10.09%。中国有两家公司在LNP技术上申请了专利，分别是珠海丽凡达生物技术有限公司和苏州艾博生物科技有限公司，分别申请了3件和2件专利。
图7 mRNA疫苗LNP递送技术主要专利权人
a Massachusetts Institute of Technology；
b The Trustee of the University of Pennsylvania；
c National Institutes of Health；
d Agency for Science Technology and Research
4.2 中国专利中mRNA疫苗LNP递送系统技术专利权人分析
中国专利申请共105件，截止2022年6月11日，在我国授权的共25件，有79件为在审状态。表1显示了当前权利人拥有中国专利数量的情况。
表1 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利权人
拥有专利数量第一的珠海丽凡生物技术有限公司，于2019年成立，2021年6月被艾美疫苗收购，其研发的新冠mRNA疫苗（LVRNA009）目前正在进行III期临床试验。
其三项授权专利分别为：
1）申请号CN201911042634.2，申请日2019年10月29日，授权日2021年03月16日，发明名称为“一种mRNA狂犬病疫苗”。其中包括LNP疫苗载体和优化RVG mRNA，实现使用极小剂量就能达到足够的保护效果，在安全性、有效性方面优于现有的狂犬病疫苗技术。
2）申请号CN201911350856.0，申请日2019年12月24日，授权日2021年03月16日，发明名称为“一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法”。本发明提供了一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法，涉及药物载体技术领域。该核酸疫苗按照摩尔百分比计包括25～75％可质子化阳离子脂质、5～20％阴离子脂质、0～50％结构脂质和1～5％表面活性剂。具有对核酸的包封率高，粒径分布较窄的优点。
3）申请号CN202010125774.2，申请日2020年02月27日，授权日2020年11月20日，发明名称为“编码SARS-CoV-2病毒抗原的mRNA和疫苗及疫苗的制备方法”。本发明提供了一种编码SARS CoV 2病毒抗原的mRNA和疫苗及疫苗的制备方法，涉及疫苗的技术领域。该编码SARS CoV 2病毒抗原的mRNA至少含有编码SARS CoV 2病毒的S蛋白和N蛋白中的至少一个蛋白，和/或至少一个蛋白的片段的编码区，该mRNA递送至体内可以使机体产生免疫反应。
艾博生物科技有限公司的两项授权专利为：
1）申请号CN20211052536.2，申请日2021年05月14日，授权日2021年09月07日，发明名称“阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用”，本发明提出通式
所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，可用于递送DNA、RNA或小分子药物，丰富了阳离子脂质化合物种类。
2）申请号CN202110525389.1，申请日2021年05月14日，授权日2021年08月06日，发明名称“一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用”，本发明提出通式
所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，可用于递送DNA、RNA或小分子药物，丰富了阳离子脂质化合物种类。
从以上两家公司来看，在LNP递送系统技术方面，丽凡达侧重于保护LNP组成的技术方案，艾博生物则将LNP改造的重点放在核心成分阳离子脂质化合物的结构修饰上。
五、mRNA疫苗LNP技术专利诉讼情况
mRNA疫苗研发热情的不断高涨和相关产品销售额的不断增长，各头部公司之间的专利诉讼也在不断发生，下文概括总结了截至2023年4月LNP技术相关诉讼和争议的最新情况，由于法庭审理进程缓慢，目前这些案件均还未有最终判决。
（1）Arbutus & Genevant v. Moderna[5]：2022年2月，Arbutus和Genevant在美国特拉华州地方法院（U.S. District Court for the District of Delaware）起诉Moderna销售的Spikevax®疫苗产品侵犯了Arbutus所拥有的多项LNP脂质相关专利（US 8,058,069B、US 8,492,359B、US 8,822,668B、US 9,364,435B、US 9,504,651B和US 11,141,378B）。Moderna基于28 U.S.C. § 1498所提出的排除售出给美国政府部分疫苗产品索赔的动议已被法庭拒绝，目前该案还未进行证据开示。
（2）Alnylam v. Moderna & Pfizer[6]：2022年3月和7月，Alnylam在美国特拉华州地方法院（U.S. District Court for the District of Delaware）起诉Moderna和Pfizer，指控二者销售的Spikevax®和Comirnaty®疫苗产品侵犯了其所拥有的US 11,246,933B 和US 11,382,979B两件专利，分别涉及LNP递送系统中的阳离子脂质和包含该阳离子脂质的整个脂质纳米粒和相关制备方法。Alnylam仅请求金钱赔偿，未寻求任何禁令，这一系列案件已经被并案处理，Arbutus和Genevant作为法庭之友提交了有关是否可向销售给美国政府部分产品索赔的书面意见。目前，该案已经在进行证据开示，法院还未就28 U.S.C. § 1498相关问题做出裁决。
（3）Acuitas v. Arbutus & Genevant[7]：在Alnylam递交起诉状的后一天，Acuitas提出了确认不侵权之诉，请求美国纽约南区地方法院（U.S. District Court for the Southern District of New York）宣告辉瑞的Comirnaty®疫苗产品不侵犯Arbutus所拥有的多项LNP脂质相关专利（包括上文Arbutus & Genevant v. Moderna一案中的所有专利，及Arbutus 所拥有的US 9,006,417B、US 9,404,127B和US 9,518,272B）。Acuitas公司声称辉瑞公司的Comirnaty®产品含有Acuitas公司创新的脂质和脂质纳米颗粒，该技术是Acuitas和BioNTech/辉瑞的合作基础。由于Acuitas并非Comirnaty®疫苗产品的销售方，因此Arbutus和Genevant认为Acuitas无权提起该诉讼而请求法庭驳回，该动议正在审理中。
（4）CureVac v. BioNTech & Pfizer[8]：2022年7月，CureVac在德国杜塞尔多夫地区法院（German Regional Court in Düsseldorf）提出诉讼，起诉BioNTech侵犯了其拥有的一件欧洲专利和三件德国专利（EP 1857122B1、DE 202015009961U1、DE 202021003575U1和DE 202015009974U1）。几周后，BioNTech和Pfizer在美国马萨诸塞州地方法院（U.S. District Court for the District of Massachusetts）提出了确认不侵权之诉，请求法庭宣告辉瑞的Comirnaty®疫苗产品不侵犯CureVac上述欧洲专利的三件美国同族专利（US 11,135,312B、US11,149,278B和US 11,241,493B）。CureVac对上述美国诉讼案件提出了管辖异议，认为本案应移送给美国弗吉尼亚州东区地方法院（U.S. District Court for the Eastern District of Virginia）审理，该动议正在审理过程中。
（5）Arbutus & Genevant v. BioNTech & Pfizer[9]：2023年4月4日，Arbutus和Genevant在美国新泽西州地区法院（U.S. District Court for the District of New Jersey）起诉BioNTech和Pfizer，认为其共同研发及销售的Comirnaty®疫苗产品侵犯了Arbutus所拥有的五项涉及LNP处方、生产工艺及使用方法等专利（US 95,046,51B、US 84,923,59B、US 11,141,378B、US 11,298,320B和US 11,318,098B），要求二者基于专利侵权行为进行赔偿。目前，Arbutus已在公司官网公开起诉书。
六、有关mRNA疫苗LNP递送系统技术的启示
6.1 技术主要集中在加拿大、美国
从上文数据分析来看，在mRNA疫苗LNP递送系统技术方面，美国申请专利数量、授权专利数量最多，加拿大、德国表现也很突出。申请人中，美国的申请量占比58.1%，加拿大占比11.5%，德国占比4.8%。其中，美国的申请主要集中来自Moderna公司，占比25%。但从专利有效性来看，加拿大的Arbutus Biopharma公司有效专利比Moderna公司还多9件，原因可能是因为对mRNA疫苗LNP递送系统技术做出最大贡献加拿大生化学家Ian MacLachlan在发明该项技术时所在的公司就是后来的Arbutus Biopharma公司。由于递送技术对于mRNA药物进入细胞发挥作用非常关键，Arbutus手中的相关专利成为mRNA疫苗研发、生产绕不开的技术壁垒，全球mRNA疫苗研发公司Moderna、BioNTech及CureVac，都曾向Arbutus寻求LNP递送系统技术的专利许可。截至目前，Arbutus与辉瑞、Moderna、Acuitas，还有另一家掌握LNP技术的Alnylam与Moderna和辉瑞之间、CureVac与辉瑞/BioNTech之间围绕LNP技术的专利侵权纠纷还在继续。
6.2 我国的mRNA疫苗LNP递送技术研发情况
由于mRNA技术整体发展还处于比较早期的阶段，国内也有多家创新企业抓住时机布局mRNA领域各项技术。从拥有的有效专利来看，布局mRNA疫苗LNP递送技术的集中在丽凡达、艾博生物、深信生物、嘉晨西海、康希诺、阿格纳、厚存纳米等，其中艾博生物、丽凡达、阿格纳、康希诺的新冠mRNA疫苗均已获得CDE临床批件。
从国内主要的有效专利来看，国内专利权人对于LNP递送技术的研发主要集中在对阳离子脂质化合物结构的改造、LNP组成和配比等的改造，以达到包封率高、稳定性好等特点。除前面提到的丽凡达、艾博生物以外，其他的创新药企也开发了不同的LNP递送系统，例如广州市锐博生物科技有限公司, 申请号CN20211061744.5，申请日2021年06月02日，授权日2022年01月25日，发明名称为脂质化合物及其组合物，涉及一种脂质化合物
及其组合物，包含其的脂质纳米颗粒，及其制备方法和在药物递送中的用途。
斯微生物则自主研发了新型LPP（lipopolyplex）递送系统，据官网介绍，其是以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构，比传统的LNP有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子[10]，但并未检索得到相关技术的专利申请。
6.3 我国mRNA疫苗LNP递送技术研发策略和侵权风险
LNP由阳离子脂质、中性脂质、PEG修饰脂质、胆固醇等构成，不同公司采用的LNP递送系统中各成分中分子种类（主要是阳离子脂质）的选择及组分的配比、组分与mRNA的配比不同。由于核酸药物LNP递送技术的专利集中在Arbutus等少数几家医药企业，LNP递送系统技术已经成为制约mRNA相关药物研发、上市商业化的关键步骤。mRNA疫苗市场化最早最广泛的美国出现的各大医药公司关于mRNA疫苗LNP递送系统技术的专利侵权纠纷已经证明了LNP具有较高的技术壁垒和专利核心价值，如果企业难于获得许可而又意图将研发的mRNA疫苗推向市场，则关于LNP专利的纠纷很有可能无法避免。
对于国内mRNA疫苗研发企业来说，一方面，企业可以针对进一步改进LNP的性能，例如提高递送效率、降低副作用、提高包封率、提高靶向性、提高免疫效率、改变给药途径等实现性能优化，改造获得全新的阳离子脂质结构及LNP组方成分和配比，以规避已有专利，同时应该根据不同适应症研发多个不同LNP品种，并从组分结构、产品组成、适应症、制备方法、给药途径等实行全方位专利保护。如果自身没有相关专利技术，则应积极寻求与掌握专利技术的企业合作，避免后续侵权诉讼的风险；另一方面，应该时刻关注国外相关企业的侵权诉讼，总结相关经验和教训，将有助于我国企业在研发以及后续mRNA疫苗上市阶段规避相关侵权风险。
（本文原文刊登在Jia Ge, Longfei Chen, Xiaoyan Nie, Jing Chen, Analysis of patent development status of lipid nanoparticle delivery system for mRNA vaccines, Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32（2），112-121）
*感谢实习生顾颖颉的收集、整理工作
[1]Frost & Sullivan报告，核酸药物市场产业现状与未来发展研究报告，2022年5月20日。
[2]Xucheng Hou, Tal Zaks et al., Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery, Nature Reviews Materials, 6, 1078-1094, 2021.
[3]Yang J. Patisiran for the treatment of hereditgary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12(2),95-99.
[4]参见：http://www.mofcom.gov.cn/article/i/jyjl/m/202108/20210803184559.shtml。
[5]Arbutus Biopharma Corp. & Genevant Sciences GmbH v. Moderna, Inc. & ModernaTX, Inc., No. 1:22-cv-00252.
[6]Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Moderna, Inc., ModernaTX, Inc. & Moderna U.S., Inc., No. 1:22-cv-00335; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Pfizer Inc. & Pharmacia & Upjohn Co. LLC, No. 1:99-mc-09999; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Moderna, Inc., ModernaTX, Inc. & Moderna U.S., Inc., No. 22-cv-00925; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Pfizer Inc., Pharmacia & Upjohn Co. LLC, BioNTech SE & BioNTech Manufacturing GmbH, No. 1:22-cv-00924.
[7]Acuitas Therapeutics Inc. v. Genevant Sciences GmbH & Arbutus Biopharma Corp., No. 1:22-cv-02229.
[8]BioNTech SE, BioNTech Mfg. Gmbh, and Pfizer, Inc. v. CureVac AG, No. 22-cv-11202.
[9] Arbutus官网：https://investor.arbutusbio.com/events-presentations。
[10]斯微（上海）生物科技有限公司官网：http://www.stemirna.com/lpp/index.aspx。
本文在全球范围内分析mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展，深入挖掘该领域的技术发展动态，分析对比国内外申请人的情况及专利诉讼动态，以期为医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示。
2020年，全球范围内COVID-19疫情的爆发极大促进了mRNA疫苗及相关技术的研发热情，截至2022年3月，全球mRNA药物进入临床管线的共有56个，占疫苗领域药物研发总量的84%，治疗性药物研发领域的16%[1]。相比传统疫苗，mRNA疫苗选择病毒特定不易变异的片段作为靶点，能够显著提升疫苗抵抗变异株的能力，具有研发周期短，制备工艺简单，适用于大规模生产等特点。然而，不容忽视的是，这一技术也存在稳定性低、靶向性差和脱靶带来的安全性等问题。
mRNA是一种带负电荷的亲水性大分子，在细胞膜的静电排斥作用下，难以进入细胞，且易被体内无处不在的RNA酶迅速降解。进入体内后，mRNA分子一方面面临着周围组织液或血液中核酸酶的降解，另一方面还需要通过负电性的磷脂双分子生物膜，因此，如何高效递送mRNA分子进入靶细胞一直是该类药物研发的重点和难点。理想的mRNA递送系统需要保护mRNA不被核酸酶降解，同时还要促进其被细胞摄取后完整地运送至目标靶点，并在合适的时机和环境条件下及时释放。除此之外，还要能够满足核酸药物的储藏条件和储藏时限。
脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）是研发的第3代核酸递送系统，也是目前核酸药物应用最多的递送系统之一，在核酸包封率、转染细胞和递送药物的有效性、选择性、稳定性方面具有显著优势，它的出现极大促进了mRNA制药产业的发展的临床应用[2]。目前世界公认的mRNA三大巨头Moderna公司上市的疫苗mRNA-1273（Spikevax®）、辉瑞与BioNTech公司联合开发上市的新冠mRNA疫苗BNT162b2（Comirnaty®）、以及CureVac进入关键临床试验的mRNA新冠疫苗均采用可以较好维持RNA稳定性的LNP递送系统。本文以在全球范围内分析mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展，深入分析全球发展趋势、技术研发动态、专利布局、诉讼争议情况，有利于了解纳米脂质体载体技术的创新现状和发展趋势，为医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示，对于我国创新药企在该领域绕开技术壁垒，并发展自己的技术有指导作用。
一、数据检索和分析——数据来源和研究方法
采用incoPat专利数据库对全球mRNA疫苗LNP递送系统专利进行检索分析通过阅读全文进行校准，并主要选择独立权利要求为LNP递送系统的专利申请，进行简单同族合并后，最终得到与mRNA疫苗LNP递送系统技术相关的专利申请共461件，检索日期截止至2022年06月11日。专利统计和技术分析主要采用常见的可视化图表分析方法，结合Excel2007对专利进行统计分析。
二、mRNA疫苗LNP递送系统技术全球专利概况
2.1 LNP载体技术研发趋势分析
根据图1数据，2003年至2015年为该技术的发展初期，申请量基本在20件以内，从2016年开始，申请量逐年稳步上升，在2018年超过了50件，并在新冠爆发后达到了最高峰（由于申请日在2021年2022年的部分申请在检索时间尚未公开，故此时间段的专利申请量数据不完全，数据显示2022年的申请有10件已公开）。2018年，由Alnylam开发的Patisiran（ONPATTRO®）获得FDA批准上市，成为第一个经批准的siRNA药物，这也是第一个经批准的通过脂质纳米粒递送的药物，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤，LNP中关键技术在于含有经过优化的可电离阳离子脂质（DLIN-MC3-DMA）[3]，但此项技术以及LNP的组成的专利均主要来自Arbutus。由于mRNA有超千数的核苷酸，比siRNA分子更复杂，因此这种LNP对于递送mRNA的效果不佳，后期Arbutus进一步研发，在此基础上做出改进获得了更适合递送mRNA的脂质纳米粒载体。
图1 mRNA疫苗LNP递送系统技术专利申请量年份趋势图
2.2 专利地域分析
图2是mRNA疫苗LNP递送系统技术在不同国家的专利申请数量分布，通常申请人倾向于在所在国进行首次申请，因此通过比较各国的申请数量可以看出mRNA疫苗LNP递送系统技术在全球范围内的专利申请布局，大致了解各国mRNA疫苗LNP递送系统技术的技术实力。从图2可以看出，在mRNA疫苗LNP递送系统技术方面，在美国申请专利数量最多，共268件，中国紧随其后，但美国占据绝对主导地位，其专利申请数量远高于其他国家之和。
图2 专利申请地域分布
2.3 专利申请人分析
对相关专利申请人进行分析后，得到申请量排名前十的申请人，结果如图3所示。从图3可知，美国公司Modernatx在mRNA疫苗递送系统技术方面专利申请数量最多，其次是Translate Bio公司（一家专注于mRNA技术的美国生物技术公司，于2021年8月被赛诺菲以32亿美元的价格收购[4]），除此之外，ACUITAS Therapeutics、Alnylam Pharmaceutals、CureVac也在前十位。从表中可以看出，美国申请主体在mRNA疫苗LNP递送系统方面有着最为深厚的实力基础，来自美国的主体申请数量同样远超其他国家之和。加拿大作为技术来源地，本土的ACUITAS Therapeutics、Protiva Biotherapeutics公司在纳米脂质体递送技术领域同样拥有不俗实力，均位列排名前十。
图3 mRNA疫苗LNP递送系统技术全球主要专利申请人信息
a Massachusetts Institute of Technology b The Trustee of the University of Pennsylvania
三、mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利情况
3.1 专利申请趋势分析
图4显示中国mRNA疫苗LNP递送系统的专利申请量趋势图，我国提交与mRNA疫苗LNP递送系统的专利申请最早在2015年，而后申请数量逐年递增，成倍增长，这与爆发新型冠状病毒疫情后国内对mRNA疫苗的研发密切相关。从最早专利申请的时间和申请量高峰时间可以看出，我国相关专利的申请量发展趋势要稍落后于全球的发展趋势，但紧随其后同样得到了极大发展。
图4 中国mRNA疫苗LNP递送系统专利申请趋势
3.2 专利申请人分析
图5显示的是中国有关mRNA疫苗LNP递送系统技术的专利申请人来源国分布。美国、加拿大是我国申请的主要外国申请来源国，最早从2004年就开始布局，来自加拿大的申请人普洛体维生物治疗公司（PROTIVA BIOTHERAPEUTICS INC）申请了专利CN200480033616.3聚乙二醇修饰的脂质化合物及其应用，涉及聚乙二醇(PEG)二烷氧基丙基(DAA)脂质缀合物，与常用的PEG－脂质缀合物相比，其具有增加的稳定性。描述了包含所述PEG－DAA缀合物的脂质体组合物、稳定的质粒－脂质颗粒(SPLP)和稳定的核酸－脂质颗粒(SNALP)，其用于将生物活性剂递送到细胞或患者中。
图5 中国有关mRNA疫苗LNP递送系统专利申请人国别分布
3.3 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利申请人分析
图6显示的是在我国提交mRNA疫苗LNP递送系统技术的主要专利申请人。其中，国外申请主体包括美国企业TRANSLATE BIO公司、MODERNA THERAPEUTICS公司，ARBUTUS BIOPHARMA公司，加拿大企业ACUITAS THERAPEUTICS公司、PROTIVA BIOTHERAPEUTICS公司，和德国的ETHRIS GMBH公司。排名靠前的国内主要申请人包括苏州艾博生物科技有限公司（艾博生物）、嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司、珠海丽凡达生物技术有限公司、中国人民解放军军事科学院、深圳深信生物科技有限公司等。从图6可以看出，我国目前已出现一批拥有一定研发实力的生物医药企业。
图6 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利主要申请人
四、mRNA疫苗LNP递送系统技术授权分析
4.1 mRNA疫苗LNP递送系统技术的主要专利权人
mRNA疫苗LNP递送技术的主要专利权人分析如图7所示，如图可见，拥有专利数量最多的是来自加拿大的Arbutus Biopharma公司，共20件，占比18.35%，其次是美国的Moderna公司，有11件，占比10.09%。中国有两家公司在LNP技术上申请了专利，分别是珠海丽凡达生物技术有限公司和苏州艾博生物科技有限公司，分别申请了3件和2件专利。
图7 mRNA疫苗LNP递送技术主要专利权人
a Massachusetts Institute of Technology；
b The Trustee of the University of Pennsylvania；
c National Institutes of Health；
d Agency for Science Technology and Research
4.2 中国专利中mRNA疫苗LNP递送系统技术专利权人分析
中国专利申请共105件，截止2022年6月11日，在我国授权的共25件，有79件为在审状态。表1显示了当前权利人拥有中国专利数量的情况。
| 当前权利人 | 专利数量 |
| 珠海丽凡达生物技术有限公司 | 3 |
| ACUITAS THERAPEUTICS INC | 2 |
| 苏州艾博生物科技有限公司 | 2 |
| 野草莓树生物制药公司 （转让自PROTIVA BIOTHERAPEUTICS INC） | 2 |
| 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 | 2 |
| 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 1 |
| 中国科学院基础医学与肿瘤研究所 | 1 |
| 中国药科大学 | 1 |
| 加利福尼亚大学董事会 | 1 |
| 成都欧林生物科技股份有限公司 嘉晨西海(杭州)生物技术有限公司 | 1 |
| 圣诺生物医药技术(广州)有限公司 | 1 |
| 天津键凯科技有限公司 康希诺(上海)生物研发有限公司 | 1 |
| 广州市锐博生物科技有限公司、广州阿格纳生物医药制造有限公司 | 1 |
| MODERNA THERAPEUTICS INC | 1 |
| 浙江智达药业有限公司 | 1 |
| 深圳厚存纳米药业有限公司 | 1 |
| 诺华股份有限公司 | 1 |
| ARCTURUS THERAPEUTICS INC | 1 |
表1 mRNA疫苗LNP递送系统技术中国专利权人
拥有专利数量第一的珠海丽凡生物技术有限公司，于2019年成立，2021年6月被艾美疫苗收购，其研发的新冠mRNA疫苗（LVRNA009）目前正在进行III期临床试验。
其三项授权专利分别为：
1）申请号CN201911042634.2，申请日2019年10月29日，授权日2021年03月16日，发明名称为“一种mRNA狂犬病疫苗”。其中包括LNP疫苗载体和优化RVG mRNA，实现使用极小剂量就能达到足够的保护效果，在安全性、有效性方面优于现有的狂犬病疫苗技术。
2）申请号CN201911350856.0，申请日2019年12月24日，授权日2021年03月16日，发明名称为“一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法”。本发明提供了一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法，涉及药物载体技术领域。该核酸疫苗按照摩尔百分比计包括25～75％可质子化阳离子脂质、5～20％阴离子脂质、0～50％结构脂质和1～5％表面活性剂。具有对核酸的包封率高，粒径分布较窄的优点。
3）申请号CN202010125774.2，申请日2020年02月27日，授权日2020年11月20日，发明名称为“编码SARS-CoV-2病毒抗原的mRNA和疫苗及疫苗的制备方法”。本发明提供了一种编码SARS CoV 2病毒抗原的mRNA和疫苗及疫苗的制备方法，涉及疫苗的技术领域。该编码SARS CoV 2病毒抗原的mRNA至少含有编码SARS CoV 2病毒的S蛋白和N蛋白中的至少一个蛋白，和/或至少一个蛋白的片段的编码区，该mRNA递送至体内可以使机体产生免疫反应。
艾博生物科技有限公司的两项授权专利为：
1）申请号CN20211052536.2，申请日2021年05月14日，授权日2021年09月07日，发明名称“阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用”，本发明提出通式
所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，可用于递送DNA、RNA或小分子药物，丰富了阳离子脂质化合物种类。2）申请号CN202110525389.1，申请日2021年05月14日，授权日2021年08月06日，发明名称“一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用”，本发明提出通式
所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，可用于递送DNA、RNA或小分子药物，丰富了阳离子脂质化合物种类。从以上两家公司来看，在LNP递送系统技术方面，丽凡达侧重于保护LNP组成的技术方案，艾博生物则将LNP改造的重点放在核心成分阳离子脂质化合物的结构修饰上。
五、mRNA疫苗LNP技术专利诉讼情况
mRNA疫苗研发热情的不断高涨和相关产品销售额的不断增长，各头部公司之间的专利诉讼也在不断发生，下文概括总结了截至2023年4月LNP技术相关诉讼和争议的最新情况，由于法庭审理进程缓慢，目前这些案件均还未有最终判决。
（1）Arbutus & Genevant v. Moderna[5]：2022年2月，Arbutus和Genevant在美国特拉华州地方法院（U.S. District Court for the District of Delaware）起诉Moderna销售的Spikevax®疫苗产品侵犯了Arbutus所拥有的多项LNP脂质相关专利（US 8,058,069B、US 8,492,359B、US 8,822,668B、US 9,364,435B、US 9,504,651B和US 11,141,378B）。Moderna基于28 U.S.C. § 1498所提出的排除售出给美国政府部分疫苗产品索赔的动议已被法庭拒绝，目前该案还未进行证据开示。
（2）Alnylam v. Moderna & Pfizer[6]：2022年3月和7月，Alnylam在美国特拉华州地方法院（U.S. District Court for the District of Delaware）起诉Moderna和Pfizer，指控二者销售的Spikevax®和Comirnaty®疫苗产品侵犯了其所拥有的US 11,246,933B 和US 11,382,979B两件专利，分别涉及LNP递送系统中的阳离子脂质和包含该阳离子脂质的整个脂质纳米粒和相关制备方法。Alnylam仅请求金钱赔偿，未寻求任何禁令，这一系列案件已经被并案处理，Arbutus和Genevant作为法庭之友提交了有关是否可向销售给美国政府部分产品索赔的书面意见。目前，该案已经在进行证据开示，法院还未就28 U.S.C. § 1498相关问题做出裁决。
（3）Acuitas v. Arbutus & Genevant[7]：在Alnylam递交起诉状的后一天，Acuitas提出了确认不侵权之诉，请求美国纽约南区地方法院（U.S. District Court for the Southern District of New York）宣告辉瑞的Comirnaty®疫苗产品不侵犯Arbutus所拥有的多项LNP脂质相关专利（包括上文Arbutus & Genevant v. Moderna一案中的所有专利，及Arbutus 所拥有的US 9,006,417B、US 9,404,127B和US 9,518,272B）。Acuitas公司声称辉瑞公司的Comirnaty®产品含有Acuitas公司创新的脂质和脂质纳米颗粒，该技术是Acuitas和BioNTech/辉瑞的合作基础。由于Acuitas并非Comirnaty®疫苗产品的销售方，因此Arbutus和Genevant认为Acuitas无权提起该诉讼而请求法庭驳回，该动议正在审理中。
（4）CureVac v. BioNTech & Pfizer[8]：2022年7月，CureVac在德国杜塞尔多夫地区法院（German Regional Court in Düsseldorf）提出诉讼，起诉BioNTech侵犯了其拥有的一件欧洲专利和三件德国专利（EP 1857122B1、DE 202015009961U1、DE 202021003575U1和DE 202015009974U1）。几周后，BioNTech和Pfizer在美国马萨诸塞州地方法院（U.S. District Court for the District of Massachusetts）提出了确认不侵权之诉，请求法庭宣告辉瑞的Comirnaty®疫苗产品不侵犯CureVac上述欧洲专利的三件美国同族专利（US 11,135,312B、US11,149,278B和US 11,241,493B）。CureVac对上述美国诉讼案件提出了管辖异议，认为本案应移送给美国弗吉尼亚州东区地方法院（U.S. District Court for the Eastern District of Virginia）审理，该动议正在审理过程中。
（5）Arbutus & Genevant v. BioNTech & Pfizer[9]：2023年4月4日，Arbutus和Genevant在美国新泽西州地区法院（U.S. District Court for the District of New Jersey）起诉BioNTech和Pfizer，认为其共同研发及销售的Comirnaty®疫苗产品侵犯了Arbutus所拥有的五项涉及LNP处方、生产工艺及使用方法等专利（US 95,046,51B、US 84,923,59B、US 11,141,378B、US 11,298,320B和US 11,318,098B），要求二者基于专利侵权行为进行赔偿。目前，Arbutus已在公司官网公开起诉书。
六、有关mRNA疫苗LNP递送系统技术的启示
6.1 技术主要集中在加拿大、美国
从上文数据分析来看，在mRNA疫苗LNP递送系统技术方面，美国申请专利数量、授权专利数量最多，加拿大、德国表现也很突出。申请人中，美国的申请量占比58.1%，加拿大占比11.5%，德国占比4.8%。其中，美国的申请主要集中来自Moderna公司，占比25%。但从专利有效性来看，加拿大的Arbutus Biopharma公司有效专利比Moderna公司还多9件，原因可能是因为对mRNA疫苗LNP递送系统技术做出最大贡献加拿大生化学家Ian MacLachlan在发明该项技术时所在的公司就是后来的Arbutus Biopharma公司。由于递送技术对于mRNA药物进入细胞发挥作用非常关键，Arbutus手中的相关专利成为mRNA疫苗研发、生产绕不开的技术壁垒，全球mRNA疫苗研发公司Moderna、BioNTech及CureVac，都曾向Arbutus寻求LNP递送系统技术的专利许可。截至目前，Arbutus与辉瑞、Moderna、Acuitas，还有另一家掌握LNP技术的Alnylam与Moderna和辉瑞之间、CureVac与辉瑞/BioNTech之间围绕LNP技术的专利侵权纠纷还在继续。
6.2 我国的mRNA疫苗LNP递送技术研发情况
由于mRNA技术整体发展还处于比较早期的阶段，国内也有多家创新企业抓住时机布局mRNA领域各项技术。从拥有的有效专利来看，布局mRNA疫苗LNP递送技术的集中在丽凡达、艾博生物、深信生物、嘉晨西海、康希诺、阿格纳、厚存纳米等，其中艾博生物、丽凡达、阿格纳、康希诺的新冠mRNA疫苗均已获得CDE临床批件。
从国内主要的有效专利来看，国内专利权人对于LNP递送技术的研发主要集中在对阳离子脂质化合物结构的改造、LNP组成和配比等的改造，以达到包封率高、稳定性好等特点。除前面提到的丽凡达、艾博生物以外，其他的创新药企也开发了不同的LNP递送系统，例如广州市锐博生物科技有限公司, 申请号CN20211061744.5，申请日2021年06月02日，授权日2022年01月25日，发明名称为脂质化合物及其组合物，涉及一种脂质化合物
及其组合物，包含其的脂质纳米颗粒，及其制备方法和在药物递送中的用途。斯微生物则自主研发了新型LPP（lipopolyplex）递送系统，据官网介绍，其是以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构，比传统的LNP有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子[10]，但并未检索得到相关技术的专利申请。
6.3 我国mRNA疫苗LNP递送技术研发策略和侵权风险
LNP由阳离子脂质、中性脂质、PEG修饰脂质、胆固醇等构成，不同公司采用的LNP递送系统中各成分中分子种类（主要是阳离子脂质）的选择及组分的配比、组分与mRNA的配比不同。由于核酸药物LNP递送技术的专利集中在Arbutus等少数几家医药企业，LNP递送系统技术已经成为制约mRNA相关药物研发、上市商业化的关键步骤。mRNA疫苗市场化最早最广泛的美国出现的各大医药公司关于mRNA疫苗LNP递送系统技术的专利侵权纠纷已经证明了LNP具有较高的技术壁垒和专利核心价值，如果企业难于获得许可而又意图将研发的mRNA疫苗推向市场，则关于LNP专利的纠纷很有可能无法避免。
对于国内mRNA疫苗研发企业来说，一方面，企业可以针对进一步改进LNP的性能，例如提高递送效率、降低副作用、提高包封率、提高靶向性、提高免疫效率、改变给药途径等实现性能优化，改造获得全新的阳离子脂质结构及LNP组方成分和配比，以规避已有专利，同时应该根据不同适应症研发多个不同LNP品种，并从组分结构、产品组成、适应症、制备方法、给药途径等实行全方位专利保护。如果自身没有相关专利技术，则应积极寻求与掌握专利技术的企业合作，避免后续侵权诉讼的风险；另一方面，应该时刻关注国外相关企业的侵权诉讼，总结相关经验和教训，将有助于我国企业在研发以及后续mRNA疫苗上市阶段规避相关侵权风险。
（本文原文刊登在Jia Ge, Longfei Chen, Xiaoyan Nie, Jing Chen, Analysis of patent development status of lipid nanoparticle delivery system for mRNA vaccines, Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32（2），112-121）
*感谢实习生顾颖颉的收集、整理工作
[1]Frost & Sullivan报告，核酸药物市场产业现状与未来发展研究报告，2022年5月20日。
[2]Xucheng Hou, Tal Zaks et al., Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery, Nature Reviews Materials, 6, 1078-1094, 2021.
[3]Yang J. Patisiran for the treatment of hereditgary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12(2),95-99.
[4]参见：http://www.mofcom.gov.cn/article/i/jyjl/m/202108/20210803184559.shtml。
[5]Arbutus Biopharma Corp. & Genevant Sciences GmbH v. Moderna, Inc. & ModernaTX, Inc., No. 1:22-cv-00252.
[6]Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Moderna, Inc., ModernaTX, Inc. & Moderna U.S., Inc., No. 1:22-cv-00335; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Pfizer Inc. & Pharmacia & Upjohn Co. LLC, No. 1:99-mc-09999; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Moderna, Inc., ModernaTX, Inc. & Moderna U.S., Inc., No. 22-cv-00925; Alnylam Pharmaceuticals, Inc. v. Pfizer Inc., Pharmacia & Upjohn Co. LLC, BioNTech SE & BioNTech Manufacturing GmbH, No. 1:22-cv-00924.
[7]Acuitas Therapeutics Inc. v. Genevant Sciences GmbH & Arbutus Biopharma Corp., No. 1:22-cv-02229.
[8]BioNTech SE, BioNTech Mfg. Gmbh, and Pfizer, Inc. v. CureVac AG, No. 22-cv-11202.
[9] Arbutus官网：https://investor.arbutusbio.com/events-presentations。
[10]斯微（上海）生物科技有限公司官网：http://www.stemirna.com/lpp/index.aspx。