研究者发起的临床研究相关合同审查要点

随着医药科技高速发展，研究者发起的临床研究作为传统药品上市许可持有人发起临床试验的补充，能更好地丰富药物的研究、获得更多研究数据、增加对药物和治疗方法新的认识。随着监管不断完善，笔者带你看看临床研究参与方签订合作合同的审查有哪些要点。
研究者发起的临床研究（Investigator-Initiated Clinical Trial，以下简称“IIT”）是指医疗卫生机构开展的，以个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。（遵循IIT试行管理办法并以此定义）
区别于医药企业发起的临床研究（Industry-Sponsored Clinical Trial，以下简称“IST”）——以药品上市注册为目的，以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性、有效性的系统性试验。（遵循GCP及药品注册管理办法并以此定义）
两者的目的、范围、主体、权利义务、监管要求均存在较大的差异；IIT参与方之间订立合同的审查标准及权利义务也会发生转换，需根据IIT特殊监管规则予以调整。
一、IIT监管规则的逐步完善
2014年10月16日，国家卫计委（国家卫健委）、国家食药监局（国家药监局）、国家中医药管理局共同发布关于印发《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》的通知[国卫医发(2014)80号]，对“医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品（含试验药物，下同）和医疗器械（含体外诊断试剂，下同）医学研究及新技术的临床应用观察等”作出原则性的规定，同时适用于IIT/IST。
2020年12月30日，国家卫健委发布《关于医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）公开征求意见的公告》第一次就IIT专门管理办法公开征求意见。
2021年9月9日，国家卫健委正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称“IIT试行管理办法”），对医院开展的IIT研究的组织管理、基本分类及原则性要求、立项管理、实施管理、监督管理等作出了明确规定，从2021年10月1日起在北京市、上海市、广东省和海南省试点实施，其他地区仍按2014年管理办法执行。
部分省市针对IIT管理还出台了更细致的地方性特别规定，例如《上海市医疗卫生机构临床研究规范管理试点实施方案》(沪卫科教〔2021〕54号)《北京市医疗卫生机构临床研究规范管理试点实施方案》(京卫科教〔2021〕59号)《浙江省医疗卫生机构临床研究规范管理试点工作实施方案》(浙卫办科教发函〔2022〕6号)。
除专门管理IIT的监管规则，其他临床试验相关监管要求同时适用于IIT，包括但不限于：《药品管理法》《医疗机构管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《人类遗传资源管理条例》等，特殊临床试验还需遵循特殊管理要求，例如：《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞临床研究管理办法（试行）》。
二、IIT中合同参与主体与责任
了解IIT有哪些参与主体与法定责任有利于厘清签订合同时各方权利义务，根据IIT试行管理办法及临床研究实际，笔者带大家看一下IIT中有哪些主体与责任。
1 医疗卫生机构（即Clincial Trial Site，以下简称“Site”）
医疗卫生机构包括各级各类医疗机构、疾病预防控制机构、采供血机构、妇幼保健机构，也同时包括了中心机构与分中心机构。Site应当符合所开展的临床研究类型和规模，取得临床资质、具备相应能力、具有相关制度和有必要的资金保障。
Site是临床研究的责任主体，承担类似于GCP中申办方责任，负责建立临床研究管理制度、组织开展临床研究、承担主体责任。具体包括但不限于：组织管理、质量管理体系、利益冲突防范机制、伦理审查制度、科学性审查制度细则和工作程序、立项审核制度、经费管理制度、受试者保护机制、受试者争议和投诉处理机制、不良事件记录报告处理制度和规范标准、档案管理制度、结项报告制度等等。
Site负责和其他参与主体订立合作合同，牵头机构还可能与分中心签订研究协议。
2 主要研究者（即Principal Investigator，以下简称“PI”）
PI应当符合所开展研究类型的资质和能力。PI对临床研究的科学性、伦理合规性负责，负责对研究对象履行关注义务及妥善处置，负责对其他研究参与人的培训和管理，应当遵守科研诚信，根据IEC通过的ICF获得受试者知情同意，遵守相关监管规则，自查自纠及时如实报告。
PI作为“项目负责人”具有较大的自主权，全流程均需要由其参与，且PI集合了IST中“申办方”“研究者”的两个重要角色，一般来说从研究方案到联系合作方商务谈判、从项目立项到项目评审、从项目执行到结项全流程全环节都由PI掌握。
3 药物提供方（非必要角色）
医药企业，一般由药品上市许可持有人提供上市后产品，但也有部分情况为医药企业提供未上市新药。Site与药物提供方签订合作合同，约定药物提供方提供药物事宜。
4 资助方（非必要角色）
资金提供方，一般也为医药企业，在现实操作中，医药企业会向Site提供试验经费、药物/器械费用、受试者补偿、保险费用、受试者赔偿等经费，有利扩展药物使用方法范围、提供更多参考数据，也有利于和Site构建更好合作关系，医药企业也往往乐于资助Site进行IIT，双方签订合作合同约定相关费用支付事宜。
5 临床协调员（即Clinical Research Coordinator，以下简称“CRC”，非必要角色）
临床研究工作繁重，PI往往还兼顾多个项目、教学、临床，一般会由资助方聘请或Site按研究经费计划聘请CRC协助完成临床研究。CRO与资助方或Site签订CRC合作合同，根据合同约定项目提供CRC服务，遵守监管及合同义务。
6 临床监查员（即Clinical Research Associate，以下简称“CRA”临床监查员，非必要角色）
IIT试行管理办法并未对设立独立监查标准操作规程作出强制性规定，也未要求必须指派CRA。考虑到PI在研究过程中“又当运动员又当裁判”,Site可能基于日常管理要求、过程监管、安全性监管等方面要求设立监查SOP指派CRA；资助方也有可能基于经费管理、项目质量等方面考虑，提议指派CRA。CRA既可以由资助方指派，也可以聘请CRO指派，需订立CRA合作合同明确监查的范围及权利义务。
7 受试者招募机构（非必要角色）
IIT试行管理办法并未对委托招募作出限制，甚至招募方式也不属于伦理审查委员会必须审查的文件，Site或资助方委托第三方招募时，通过合同权利义务约束招募机构的招募行为。
8 保险机构（非必要角色）
IIT试行管理办法也并未要求IIT必须购买保险，但Site和资助方一般为避免受试者损害导致的巨额赔偿，会向保险机构投保签订保险合同。
9 其他参与方
在临床研究中，还有许多可能出现的参与方，但由于和IIT监管并没太直接和密切的关联，本文也不再详细分析。例如聘请律师事务所对签署文件进行法律合规审查、采购试验一般耗材、仪器需签订采购合同、建设Site信息系统需签订信息技术服务合同、合格受试者签署知情同意书等等。
三、IIT相关合同签订审查要点
以Site为中心和各参与方签订的IIT相关合同，应当根据IIT监管规则及项目类型、合作方式等研究实际情况予以调整，若违反IIT监管规则的合同条款有无效的可能，甚至会被监管部门予以处罚。笔者带大家看看IIT监管规则下有哪些合同签订审查要点。
1 各方需符合法定资质、承担法定责任
合同签订方应当根据所开展的临床研究类型，符合IIT监管规则所对应的法定资质，例如开展干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构开展，研究团队还必须包括具有职业资格的医师等。Site不应当超范围、无资质越级开展IIT，其内部项目评审会、独立伦理审查委员会应当进行审查，外部合作方也应当确定Site具有相应资质后，方可合作开展研究。
为避免项目性质的争议，也可以在合同中就研究项目的详细情况进行说明，必要时附方案作为附件。
合同也需明确各自承担法定责任，确认各方同意严格遵守IIT相关监管规则、同意接受监管部门检查，例如本文二、1.2.中Site和PI所承担的主体责任不得转嫁给他方，但是可以将部分非核心事务委托合同相对方实施，由Site和PI承担最终责任。合同相对方根据合同的约定处理有明确约定的事务，而未明确约定的事务将仍由Site和PI履行。
2 明确合同相对方的权利义务
如前所述未明确约定的事宜仍由Site和PI履行，由于IIT涉及事项众多，也不适宜打包交由SMO进行管理，Site与合同相对方签订合同时需明确将每一项需由合同相对方完成的事宜进行详细列明，在订立合作合同时需考虑合作的全流程及可能出现的后果。例如Site与资助方合作时，资助方提供的资金支持涵盖哪些方面，是否包含受试者补偿、保险、受试者损害赔偿，甚至受试者损害赔偿的方式也需详细约定。
3 财务管理约定
IIT严禁向受试者或研究对象收取任何研究相关费用，如需资助方提供资金支持，需根据IIT监管规则严格执行。特别需注意的是，研究经费是廉洁合规风险的高发区，很多机构与医药企业通过IIT的方式进行非法利益输送。财务管理条款不仅要求费用合理、专款专用、详细约定付款规则，还应当防止利益冲突、签订廉洁合作条款，必要时还可以对费用的使用进行监督。
4 知识产权、成果归属与分享
Site、PI、药物提供方应当就已有知识产权归属、研究所得成果归属、原知识产权基础上改进成果的归属等等各项事宜进行详细约定，药物提供方应当审查是否会对现有知识产权造成损害，资助方应当审查是否需要获得某些成果的权利等等。
Site向以外主体分享IIT研究产生的数据，应当注意是否符合个人信息保护、是否已做到知情告知、是否符合人遗条例等。
5 受试者保护、补偿及赔偿
即使IIT监管规则要求PI负责受试者保护，但也建议通过合同的方式再次强调PI的受试者保护义务，争取降低受试者损害进一步演变为赔偿。
Site往往要求资助方提供受试者赔偿的资金保障，但由于IIT主体责任由Site和PI承担，加之IIT往往不透明，在干预性研究中发生不良事件产生受试者赔偿的风险增加。资助方需明确严格约定承担补偿、赔偿的范围及程序，明确约定不予赔偿的情形。虽然在实际操作中，产生受试者损害以协商的方式处理，但资助方与Site明确赔偿条件、程序更有利于协商谈判，也有利于避免Site在受到受试者压力下作出重大不利决定。
6 档案管理
IIT档案管理要求自研究结束之日起保存10年，在确保安全的前提下，可以实行电子归档。此处要注意是IIT实行管理办法特别规定的10年期，比IST要求的至少保存至批准上市后5年存在较大的不同。
7 保密
IIT保密可能包括药品提供方的保密信息、受试者个人信息及研究产生的秘密信息。药品提供方在IIT提供药物时，往往还需提供药物信息及样品、数据，对于药品提供方的这些涉及商业秘密的信息应当进行保密约定。对于产生的受试者数据，一般资助方是不得接触的，Site应当根据个人信息保护相关规定进行披露，并在合同中明确约定需提供哪些信息及提供的方式。
其他方面在本文中难以详细穷举，在IIT监管制度起步阶段，IIT参与各方严格合规审查将有利于我国进一步完善IIT并推动医药行业的健康发展。
四、法律责任
1 刑事法律责任
药物临床试验与公众健康、受试者生命健康密切相关，国家高度重视IIT的过程规范性、数据真实性、完整性，如果违反药品管理管理法规，可能会被追究刑事责任。
最高人民法院、最高人民检察院于2022年3月3日的《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》第七条规定：实施妨害药品管理的行为，具有下列情形之一的，应当认定为刑法第一百四十二条之一（妨害药品管理罪）规定的“足以严重危害人体健康”：
（六）在药物非临床研究或者药物临床试验过程中故意使用虚假试验用药品，或者瞒报与药物临床试验用药品相关的严重不良事件的；
（七）故意损毁原始药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，或者编造受试动物信息、受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，影响药品的安全性、有效性和质量可控性的；
2 行政责任
Site违反IIT监管规则，有可能被监管部门处以行政处罚，根据IIT试行管理办法，主要有以下几种违法类型：
（1）违法类型：违反IIT管理规定；临床研究管理体系及临床研究过程管理存在系统性、结构性问题；科学性不强、伦理不合规、研究过程不规范的。
可能的处罚后果：停止违规开展的研究、妥善保护受试者权益；暂停所有临床研究，进行整改；有关技术核查情况，应向有关卫生健康行政部门反馈并提出处理建议，定期向辖区医疗卫生机构通报。
（2）违法类型：未经医疗卫生机构批准，研究者擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者违规收受临床研究项目经费。
可能的处罚后果：省级卫生健康行政部门和医疗卫生机构应当按照相关规定予以相应处理；医疗卫生机构未履行监督管理职责的，由相关卫生健康行政部门依法处理。构成犯罪的，移交司法机关依法处理。
2016年广为流传的“魏则西”事件正是新技术“免疫疗法”IIT项目，涉案医院违规收取了受试者巨额费用，事后卫生监管部门要求该医院停止与对应医药企业合作的IIT项目，涉事医务人员被处以吊销医师资格等行政处罚。
3 民事责任
IIT发生不良事件可能导致受试者损害，受试者及其家属要求Site承担相关赔偿的民事责任，可能包括医疗损害责任纠纷、人身损害纠纷等。
五、结语
IIT在国内尚在起步阶段，其监管规则及实务经验均不完善，笔者从合同签订合规角度简要分析总结了IIT相关法律责任、监管要点、合同审查要点等，供各个医疗机构及医药企业参考，有利于减少不规范的研究行为，避免承担相关法律责任，更好地推动医疗科学的健康发展。