《药品上市后变更管理办法（试行）》评析

2021年1月12日，国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》及其配套文件（以下简称《管理办法》），1系统性地明确了我国药品上市后变更管理制度的基本内容。鉴于该规定的重要性，下文对其内容予以评介。
《管理办法》颁布的背景
2019年修订的《药品管理法》（2019年12月1日起施行），在我国全面引入了药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）制度，打破了过去将药品生产许可和注册绑定的规定，在制度上区分了药品注册和药品生产许可，明确规定持有人既可自行生产药品，也可委托其他药品生产企业生产，并由持有人对药品研制、生产、经营、使用全过程中的安全性、有效性和质量可控性负责。
药品上市后变更管理制度是持有人对上市后药品持续管理的重要一环。《管理办法》的发布也是为了落实《药品管理法》的规定。同时，在客观上，药品上市后变更管理制度也有助于鼓励、规范持有人积极运用新科技成果、先进设备或方法不断改进、优化药品生产工艺，持续提高药品质量。
2020年7月31日，国家药监局发布了《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》，公开征求社会意见。2此次发布的《管理办法》中已反映了所征求到的大部分意见。3
持有人对变更管理的主体责任
按照《管理办法》的规定，持有人作为药品上市后变更管理的责任主体，应当依法建立药品上市后变更控制体系，并根据变更的实际情况确定各项变更的管理类别、按规定实施不同的管理。
具体而言，持有人应根据相关药品监管法规、国家药监局有关技术指导原则和ICH（即国际人用药注册协调组织）相关的技术指导原则制定、实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并结合药品本身的特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。
在确定变更管理类别时，持有人应当首先根据有关法律法规、技术指导原则中明确确定的变更管理类别来确定。在法律法规、技术指导原则中未明确确定变更管理类别的，持有人应当根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准及流程来确定变更管理类别。
由于变更管理类别的确定具有相当高的要求，为了便于持有人正确确定变更管理类别，《管理办法》规定了与药监部门的沟通制度。境内持有人无法自行确定变更管理类别的，可与省级药监部门沟通，然后根据药监部门书面答复的意见确定变更管理类别并依法实施变更。境外持有人可与国家药监局药品审评中心（即CDE）进行沟通。
在企业在难以准确确定变更管理类别或存在相关疑虑时，可考虑积极利用上述沟通制度与药监部门进行沟通交流。4因为类别确定错误很容易导致后续的变更手续适用错误，进而可能带来不利的法律后果。5
上市后变更的分类分级管理制度
《管理办法》将药品上市后变更分为注册事项变更、生产事项变更。在此基础上，根据各项变更对药品安全性、有效性及质量可控性可能产生影响的风险程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更三类。
具体而言，对于药品生产过程中的重大变更，药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更，持有人转让药品上市许可等审批类变更，持有人应当以补充申请方式向国家药监局申报，经批准后方可实施。对药品生产过程中的中等变更以及药品包装标签内容的变更等，持有人应当在变更实施前，报所在地省级药监部门备案。对于药品生产过程中的微小变更等，持有人应当在年度报告中报告。值得注意的是，境外生产药品变更的备案、报告等管理工作具体由国家药监局负责。
此外，国家药监局于2020年4月30日分别发布了化学药品、生物制品、疫苗、中药、药品临床技术在上市后变更的研究指导原则及申报资料要求相关规定的征求意见稿，6公开征求社会意见。这些征求意见稿细化了相关药品上市后的重大变更（相当于审批类变更）、中等变更（相当于备案类变更）、微小变更（相当于报告类变更）的具体情形以及需要进行的研究验证工作等内容，对于企业具有极为重要的指导意义。因此，其后续修订及发布动向还需予以留意。
上市许可持有人主体变更
《管理办法》对境内生产药品持有人的变更、境外持有人之间变更、在境内上市的境外生产药品转移至境内生产进行了规定。具体而言，申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向CDE提出补充申请。境外持有人之间变更的，则由变更后持有人向CDE提出补充申请。已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。
同时，申请变更药品持有人的，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致。如果发生变更的，在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人进行充分研究、评估和必要的验证，并依法申请办理相应的批准、备案或报告手续。
此外，对此前普遍采用的跨境药品生产技术转让模式，《管理办法》还设定了2年的过渡期。按其规定，原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号，以下简称“518号文”）中境外生产药品（原进口药品）通过药品生产技术转让为境内生产的，境内持有人可在2023年1月15日前继续按照518号文的要求开展研究并申报补充申请，逾期停止受理。
生产场所的变更
根据《管理办法》的规定，药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建，既包括持有人自有的药品生产场地的变更，也包括持有人委托生产企业相应的生产场地的变更。其中，后者包含持有人变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产等情形。
变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。如果变更药品生产场地导致药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的，持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定申请办理相应的批准、备案或报告手续。
其他变更等
《管理办法》还对生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更、药品说明书和标签的变更、原料药的变更管理进行了细化。
如原料药发生变更的，按照规定，原料药登记人除了需要依法办理相应的批准、备案或报告等手续外，还需在变更实施前将有关变更情况及时通知相关制剂持有人。然后再由制剂持有人根据该变更对药品制剂质量的影响风险情况进行评估或研究，并依法办理药品制剂变更相关的补充申请、备案或报告手续等。
法律责任及应对
鉴于药品上市后变更管理对药品全生命周期质量管理的重要性，《药品管理法》对相关违反行为规定了严格的法律责任。按规定，未依法实施上市后变更管理的，药监部门除可责令限期改正、没收相关药品和违法所得及相关原辅料和设备，处药品货值30倍以下罚款外，情节严重的，还可吊销相关证照、对高管及责任人员实施行业禁入限制等处罚乃至依法追究刑事责任。同时，在药品造成用药者损害的情况下，还可能面临相应的民事损害赔偿责任。
因此，对于相关的药品企业而言，为了最大程度避免相应的风险，有必要严格贯彻药品管理法律法规的要求，依法落实药品上市后变更管理制度，确保药品在上市后变更等各环节各方面的持续合规。
最后，值得注意的是，我国药品上市后变革管理制度仍在建设之中，后续相关监管动向还需持续关注。同时，药品上市后变更管理的相当一部分职能是由地方的省级药监部门承担的。对于医药企业而言，除了需关注全国性的法律法规外，也有必要关注所在地方药监部门的监管动向及具体要求。
[1] 具体请参考国家药监局网址：
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210113142301136.html
[2] 具体请参考：
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20200731191306178.html
[3] 根据国家药监局在《〈药品上市后变更管理办法（试行）〉政策解读》中的说明，征求意见期间共收到1116条意见，经对反馈意见逐条梳理、研究、讨论，对大部分意见予以采纳。国家药监局对不予采纳的意见及其理由也予以了说明，具体可参考：
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210113142301136.html
[4] 目前，部分省级药监部门已发布了沟通相关实施细则，如《浙江省药品监督管理局关于药品上市后变更管理类别沟通交流有关事项的通告》
（http://mpa.zj.gov.cn/art/2021/1/18/art122898928558924424.html）、《山东省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序》（征求意见稿）
（http://mpa.shandong.gov.cn/art/2021/1/25/art10179710286926.html）。
[5] 具体可参考《药品管理法》第一百二十四条、第一百二十七条等，其分别对未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告等违法行为的法律责任进行了规定。
[6] 具体规定可参考国家药监局网站：
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/index_1.html