《人类遗传资源管理条例实施细则》解读及企业应对建议（上）

2023年6月1日科技部印发了《人类遗传资源管理条例实施细则》（“《人遗细则》”），将于2023年7月1日起生效施行。
我国的人类遗传资源监管已有20多年历史，自1998年《人类遗传资源管理暂行办法》的出台、1999年第一张人类遗传资源国际合作项目的审批单到2015年科技部发布《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》、2019年7月1日生效的《人类遗传资源管理条例》（“《人遗条例》”）、2021年4月15日生效的作为上位法的《生物安全法》，我国开始逐步形成对人类遗传资源的全流程监管框架。本次《人遗细则》是在现行有效的《人遗条例》和科技部的系列服务指南与常见问题解答通知等基础上对适用范围、监管流程和口径的优化、细化和总结，也针对跨国药企、创新药研发企业关注的临床药物研发涉及的国际合作问题、中方/外方单位认定、国际多中心临床研究等问题予以回应，是业界自2022年3月22日发布的《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》（“征求意见稿”）后一直翘首以盼的重要规定，其“靴子落地”将对我国创新药研发和临床试验的推进和国际化、细胞和基因治疗等行业发展产生深远影响。
本系列文章分上下两篇，就《人遗细则》涉及的重点问题进行解读，并对药企（作为申报方）、临床研究机构的应对策略提供拙见，以供参考。
要点一：突出基因组、基因数据，不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据

上图总结了《人遗细则》和相关指南、问题解答对人类遗传资源的定义。人类遗传资源包括①人类遗传资源材料和②人类遗传资源信息。
其中，①“人类遗传资源材料”，根据《生物安全法》和《人遗条例》，已明确是“含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料”，同时科技部的《中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南》（“采集审批指南”）细化了人遗材料的具体内涵（见上图）。
就②“人类遗传资源信息”，《生物安全法》和《人遗条例》的定义是“利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料”。按照这个口径，人体器官、组织产生的如CT等影像数据、心电图数据等都可能落入人遗信息范围，导致适用范围过广。对此，科技部曾以常见问题解答的形式理清实操中的适用问题，包括明确仅收集心电图数据，不含人类遗传资源信息的数据，不在人类遗传资源管理范围；采集临床图像数据（如B超、CT等图片数据）、不涉及人群基因研究的临床数据（如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、体重等生长发育指标，问卷信息等），无需申报人类遗传资源采集许可审批。[1]
本次《人遗细则》进一步明确②“人类遗传资源信息”是“利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”，聚焦“基因、基因组”数据，并明确不包括“临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据”，为业界提供更清晰的指引。根据采集审批指南，基因数据包括全基因组测序、外显子组测序、目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、lnc RNA 测序、转录组测序、单细胞转录组测序、 small RNA 测序等。
但本次《人遗细则》未明确是否包括采集审批指南中提到的“生物标志物数据”[ 2]。“生物标志物数据”是否落入人遗监管范围，我们理解仍要看是否含有基因、基因组数据这个判断标准。
要点二：外方单位包括外资控股型企业、VIE架构的内资权益公司，但不包括外资参股企业、设在港澳的内资实控机构

上图为《人遗细则》下不同架构的企业或个人是否属于外方单位的总结。
对于参与科研的一方或临床试验各参与方（包括申办方、医疗机构、CRO、第三方实验室等），是否属于“外方单位”的判断很关键，因为如被认定为“外方单位”，其不得在我国境内采集、保藏人类遗传资源（而只能通过与中方单位进行国际合作科学研究、临床试验并履行审批或备案的方式），也不得向境外提供我国人类遗传资源，如作为人遗信息的接收方，需要进行报告、信息备份，甚至涉及安全审查程序。
在《人遗细则》出台前，《人遗条例》对于“外方单位”的定义是“外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构”，范围较为宽泛，其中对于是否包括外资直接或间接参股（不构成控股或重大影响的情形）或境外公司通过协议方式控制的境内可变利益实体（即“VIE”），一直存在争议。实践中监管口径是，如该单位存在任何外资成分的股东（不管外资比例大小），都构成“外方单位”。这一口径会导致内资控股但引入美元基金或境外机构作为小股东的药企在进行临床研究前需要完成国际合作备案/审批程序，从而延长IIT（研究者发起的临床研究）或IND（以注册上市为目的的临床试验）的申报时间。
本次《人遗细则》对“外方单位”的定义修改为“境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构”，并以实际控制作为口径，列举了三类情形：①外资控股型企业(50%以上)：境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；②外资企业（外资股东支配决策或重大影响）：境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足百分之五十，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；③VIE：境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响。
就第①类机构，范围比较确定。第②类机构，如何认定“享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响”，需要监管机构进一步解释。结合我们过往交易经验，还需要考虑如某一外资投资机构或股东对被投公司的日常经营、管理事项存在一票否决权是否可能被认定对该被投公司的经营决策施加“重大影响”。因此，第②类外方单位的认定需要结合公司股权结构、治理结构、股东间协议和章程并可能参考会计准则等口径进行综合判断。第③类机构，即VIE此次在《人遗细则》中明确属于“外方单位”，则原来按照中方单位进行人遗申报的VIE企业需要在《人遗细则》下按照外方单位的监管要求履行国际合作申报的程序和建立相应合规体系，未来新药研发企业考虑是否搭建VIE结构时也需关注相关影响。
另一方面，本次《人遗细则》对“外方单位”的认定将排除以下类型的企业：①外资参股企业：外资比例低于50%，且外资股东对企业的决策、管理不支配或者不施加重大影响。这类企业将按照“中方单位”监管，有利于境内药企在融资中吸引持股比例较低的有外资成分的财务投资人（即该投资人不参与公司决策、也不享有否决权），而不需要担心因此从“中方单位”变更为“外方单位”；②设在港澳的内资实控机构（视为中方单位）：本次《人遗细则》新增的“中方单位”类型。虽然对于如何认定“内资实控机构”仍待进一步解释（如是否包括搭建境外红筹架构且实控人为境内自然人或境内机构的设在港澳地区的公司），我们理解将有利于境内企业在港澳地区设立子公司从事临床研究并进行国内人遗申报，或以港澳地区子公司作为未来出海和国际化的平台。
要点三：为获得药品和医疗器械上市许可的临床研究不需要进行人类遗传资源采集审批，但需关注重要遗传家系、特定地区等例外情形

《人遗细则》延续《人遗条例》的监管框架，主要包括4项审批（采集、保藏、国际合作科学研究、材料出境）、2个备案或报告（国际合作临床试验、对外提供）及安全审查制度，其中影响临床试验的主要是采集审批、国际合作审批或备案、对外提供报告制度。下面重点介绍采集审批的适用范围。
《人遗细则》的一大亮点是明确“为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的人类遗传资源采集活动”无需申请人类遗传资源采集行政许可。相较于美国、欧盟等国家，人遗审批是我国独有的程序。过往申办方（包括外方单位和符合特殊类型或采集累积500人以上的中方单位）在申请IND时，需要预留更长的时间进行境内人遗申报。本次《人遗细则》实施后，中方单位作为申办方（除非存在特殊类型和地区人遗资源的采集）在IND申报和后续以上市目的的临床试验时，不需要再申请人遗采集审批，将加快创新药的研发进度，也节约了监管资源。但对于IIT等不以上市为目的临床研究如涉及研究人数大于3000例时仍需要履行人遗采集审批流程。
《人遗细则》规定的需要采集审批类型包括：①重要遗传家系：指患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的有血缘关系的群体，且该群体中患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的成员涉及三代或者三代以上，但排除高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病；②特定地区：指在隔离或者特殊环境下长期生活，并具有特殊体质特征或者在生理特征方面有适应性性状发生的人类遗传资源；特定地区不以是否为少数民族聚居区为划分依据；③用于大规模人群研究且人数大于3000例：其中大规模人群研究包括但不限于队列研究、横断面研究、临床研究、体质学研究等。需要注意的是，之前采集审批指南中规定是累积500人以上，本次修订把人数下限放宽，有利于提高研究的效率；④国际合作备案或审批（适用于参与方为外方单位情形）：将在后续文章展开。就①和②，科技部将逐步建立我国重要遗传家系和特定地区人类遗传资源清单目录，未来需要采集审批的类型将进一步得以明确。
就采集的变更审批，如在取得人遗资源采集行政许可后，采集活动参与单位、采集目的、采集方案或者采集内容等重大事项发生变更的，被许可人应当向科技部提出变更申请。
要点四：对外提供重要遗传家系、特定地区人遗信息资源或人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源，需要安全审查
就人类遗传资源信息向外方单位提供或者开放使用的，中方信息所有者应当向科技部事先报告并提交信息备份。相较于《人遗条例》下的备案制要求，《人遗细则》就“对外提供”从备案制改为事先报告制，但是否实质上减少审查时限和简化程序，仍待进一步观察。其中需要注意的是，“对外提供”是根据接收方是否为外方单位判断，而不是根据地域确定，即中方单位向中国境内的“外方单位”提供或开放使用人遗信息，也属于需要报告的情形，但如国际合作科学研究或国际合作临床试验已完成许可或备案程序，且国际合作协议中已约定由合作双方使用，中方单位向外方单位提供合作产生的人类遗传资源信息的，不需要单独事先报告和提交信息备份。这与目前的行业操作也保持一致。
之前《人遗条例》规定对外提供人遗信息可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当进行安全审查。本次《人遗细则》进一步明确安全审查的情形：①重要遗传家系的人类遗传资源信息；②特定地区的人类遗传资源信息；③500人以上人群的外显子组测序、基因组测序信息资源；④可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他信息。上述第①和②项，与采集审批涉及的“重要遗传家系”、“特定地区”定义一致，待科技部未来发布清单目录。第③项可能对企业的架构搭建和业务模式有一定影响：如企业搭建了“外方单位”的架构，在获得境内500人以上人群的外显子组测序、基因组测序信息资源（且不需要出境）时，将可能触发安全审查程序。此外，对于需要出海的创新药研发企业，如将境内的涉及人遗信息的临床试验数据出境提供给FDA、EMA等监管机构且达到500例以上，除了涉及对外提供的报告和备份手续外，还需要考虑安全审查程序，并符合出口管制法律法规。
就安全审查具体程序，根据《人遗细则》第38条，科技部将会同相关部门制定安全审查规则，组织相关领域专家进行安全评估，并根据安全评估意见作出审查决定。期待科技部后续出台具体的安全审查实施条例。
要点五：监管权限下放，加强执法和事中事后监管，促使申办方和临床研究机构建立人遗合规体系
本次《人遗细则》强调了执法监管，其中科技部负责全国人遗资源监督检查，各省级科技行政部门负责本区域人遗资源监督检查，科技部可以将备案权限与监督管理等工作职责委托给相关组织。实践中，科技部已经将行政许可相关权限委托至中国生物技术发展中心。监督检查事项覆盖全面，包括：①人遗资源采集、保藏、利用、对外提供有关单位落实主体责任，建立、完善和执行有关规章制度的情况；②获批人遗资源项目的有关单位采集、保藏、利用人遗资源的情况，材料或者信息出境、对外提供、开放使用以及出境后使用情况；③利用人遗资源的剩余材料处置、知识产权及利益分享等情况；④人遗资源备案事项的真实性等情况。
本次《人遗细则》也规定了多样化的监督检查方式，包括：①年度监督检查计划；②重点监督检查：近三年内曾受到行政处罚、存在人遗管理风险未及时整改，以及纳入失信惩戒名单的单位加大监督检查频次，纳入年度日常监督检查计划；③随机监督检查：随机确定监督检查项目、随机选派监督检查人员；④专项监督检查：遇有严重违法行为或临时性、突发性任务以及通过投诉举报、转办交办、数据监测等发现的具体问题。就行政处罚，科技部将另行制定人遗资源行政处罚裁量基准，值得后续关注。
事实上，在《人遗细则》出台前，地方的检查和核查工作已经启动，不少企业和医疗机构为应对核查，日益重视搭建人遗管理架构和合规体系，建立风险识别、控制和全流程管理制度。
企业应对建议
就对《人遗细则》关于国际合作备案、审批等问题的解读，我们将在下一篇文章展开。综合以上的要点分析和与申报方沟通合作的经验，我们总结如下申办方的人遗管理决策树，以供企业参考：

[1]《关于更新人类遗传资源管理常见问题解答的通知》（2022.3.4）；《关于更新人类遗传资源管理常见问题解答（系列问答二）的通知》（2022.4.15）
[2]包括诊断性生物标志物、监测性生物标志物、 药效学/反应生物标志物、 预测性生物标志物、预后生物标志物、安全性生物标志物、易感性/风险生物标志物