摘 要
近年来，医药领域中有关前药与代谢物专利之间的侵权诉讼引起了越来越多的关注，而各国的法律规定和司法实践对于前药与代谢物专利的侵权判断标准存在较大差异。本文旨在通过梳理各国具有代表性的司法观点与重要判例，总结前药与代谢物专利的侵权判断标准，为企业更好地规避侵权风险提供实务建议。
关键词 前药、代谢物专利、等同侵权、间接侵权
一、前药
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前药（prodrug）也称前体药物、前驱药物、药物前体等，是指在生物体内经过一系列的化学反应或生理作用后，才能转化为具有药效的物质。本文讨论的前药本身并没有任何直接的治疗效果，它只有通过体内代谢过程转化为具有活性的代谢物，才能起到治疗疾病的作用。
一方面，在药物研发过程中，一些具有活性的化合物由于各种原因不能直接上市售卖（例如药物本身稳定性差不易保存，吸收率低等因素），因此医药企业需要开发相应的前药。另一方面，前药开发还是一种非常普遍的仿制药物途径，能够克服母体药物的某些缺点，疗效优于或近于现有同类药物，其特点为投资少、风险小、成功率高，在药物研究中占有重要地位。
二、代谢物专利
医药企业在药物专利布局中，往往围绕化合物、晶型、制剂、制备方法和用途等构建专利组合网，而化合物专利布局时往往会涉及到核心化合物通式、药学上可接受的盐、代谢产物、前体药物、异构体等。这其中，就包括代谢物专利。
在讨论代谢物专利侵权问题之前，首先需要明确代谢物专利的可授权性。这是专利侵权问题的前提，也与前药和代谢物专利的侵权判定标准息息相关。针对代谢物专利的可授权性，存在几种主流的观点。
第一，活性代谢物作为相应前药固有公开的现有技术，通常是病人使用前药后经历人体代谢必然获得的代谢物成分，因此不具有新颖性，不能被授予专利权。该观点来源于美国和英国在侵权判定中使用的“固有预期理论”，即前药可以作为现有技术破坏代谢物专利的新颖性。
第二，代谢是自然过程，代谢物为自然产物，不可成为专利主题，自然也不能被授予专利权。印度专利法在自然产物学说方面采取了这种极端路线，对于代谢物专利基本持全面否定的态度。对于代谢物专利的侵权问题，印度法院也是从专利的可授权性角度处理。
第三，鉴于体内代谢的无意识，应当区分体内无意识产生的代谢物和体外纯化或合成的代谢物，人体代谢产物的使用和生产不应当成为专利法的保护对象，而体外纯化或合成的代谢物可以成为授予专利权的对象。这一理论在侵权判定中也被广泛使用，美国和英国法院在侵权判定时使用该区分原则对代谢物专利权利要求进行解释，台湾地区盛行的“非实践理论”也运用了该区分原则。在Takeda Pharm. Co. v. China Chem. & Pharm. Co.案中[1]，台湾法院认为鉴于体内代谢的无意识，应当将人体代谢产物的使用和生产排除在专利法的侵权行为范围之外。
第四，如果活性代谢物的前药化合物没有公开活性代谢物的结构，也不包括如何制备活性代谢物的步骤或启示，该前药化合物不能作为现有技术破坏代谢物专利的新颖性。欧洲专利局和中国专利局均遵循这一标准，不认可前述英国和美国法院实践中使用的固有预期理论。
目前，在中国的专利审查实践中尚不认可固有公开，即使已经公开的前药化合物经过人体代谢必然产生活性代谢物，该前药化合物也不会破坏代谢物专利的新颖性；对于代谢产物，在化合物结构、用途明确的情况下，其完全具备可专利性。
三、前药与代谢物专利的侵权分析
- 前药与代谢物专利侵权的法理基础
医药企业为了维护自身利益，通常会以马库什权利要求的方式撰写专利申请，以保护尽可能多的与药物分子结构相近的化合物。但是由于前药的结构与代谢物有较大区别，或者代谢物本身已经存在相关专利，或者专利撰写时遗漏了前药的情形，最终可能导致药物专利的保护范围没有涵盖前药，从而形成了前药与代谢物分别由不同专利保护的情况。在前药和代谢物各自都可能存在专利保护的情况下，医药企业如果要生产销售一种前药，就需要考虑其前药化合物本身是否侵权以及前药的体内代谢物是否侵权。
在医药企业生产、销售前药的情况下，如果前药有其前药专利进行保护，则医药企业涉嫌构成直接侵权。较为复杂的情况是，在前药缺乏前药专利保护而只有代谢物专利保护的情况下，医药企业生产、销售前药的行为是否构成侵权。一般情况下，持有代谢物专利的权利人有两种主要思路，一种是主张前药与代谢物实质相同，即构成等同侵权；另一种是主张前药生产商构成间接侵权，例如帮助侵权和诱导侵权。 - 前药与代谢物专利的等同侵权
1）等同侵权在中国的适用
根据《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》第17条，专利权的保护范围包括与该技术特征相等同的特征所确定的范围。等同特征是指与所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。从理论上讲，如果前药和代谢物满足这四个“基本相同”的要求，那么专利权人可以尝试主张前药构成等同侵权，但是其难点在于，前药和代谢物结构不相同，难以说明其手段基本相同；前药很可能比代谢物本身有更好的功能或者效果；且本领域技术人员不一定能从代谢物专利直接联想到前药结构，因此主张等同侵权依然存在较大难度，目前中国没有因等同侵权判定前药侵犯代谢物专利的案例。
2）韩国的等同侵权审判实践
在韩国达格列静专利侵案（Dong-A ST v. AstraZeneca）中[2]，涉案专利权人AstraZenca请求保护代谢化合物达格列静。韩国Dong-A ST公司开发前药为甲酸达格列静（达格列静的甲酸酯），甲酸达格列静被人体服用后在体内代谢产生达格列静，而达格列静化合物才产生实际的药理活性。在达格列静专利的实质审查程序中，为了克服审查员指出的保护范围不清楚的问题，专利权人将权利要求中的“达格列静及其前药酯”修改为“达格列静”以获得授权。韩国专利法院在审理中认为：专利权人在授权前的修改目的是为了克服审查员指出的形式缺陷，并没有表明其放弃前药酯方案的意图，Dong-A ST公司开发的甲酸达格列静与涉案专利保护的达格列静结构相近，通过甲酸酯形式制备前药属于本领域的常规手段，并且甲酸达格列静相对于达格列静也没有产生任何显著的药理学效果，根据等同原则，Dong-A ST开发的甲酸达格列静落入涉案专利的保护范围。
3）美国的等同侵权审判实践
在Ortho Pharmaceutical Corp v Smith案中[3]，涉案专利保护了一种代谢物，而侵权人想要上市该代谢物的一种前药，该前药只有一个主环上的取代基与代谢物不同。法院根据证据中的检测结果认定，前药可以在体内转化成代谢物，两者采用基本相同的技术手段，实现基本相同的功能，且前药的发明人承认，该前药是由代谢物辅以简单技术生产而来的，发明人本人不知道如何生产代谢物。最终法院认定，等同侵权成立。值得注意的是，该案中发明人承认了其通过代谢物生产前药，从而更容易使法院认为这种前药只是为了跨越专利屏障的一种技术处理，二者实质上是相同的。在更多实际情况中，前药并不是通过代谢物生产的，二者功能也不完全相同，前药可能有比代谢物本身更好的技术效果，因此以等同侵权主张前药侵犯代谢物专利是证明难度比较大的。 - 前药与代谢物专利的间接侵权
1）间接侵权在中国的适用
在不能构成等同侵权的情况下，销售前药不能直接构成专利法第十一条规定的直接侵权，因为药企没有“制造、使用、许诺销售、销售、进口”代谢物。但是，最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释（二）第二十一条规定了，明知有关产品系专门用于实施专利的中间物，为生产经营目的将该产品提供给他人实施了侵犯专利权的行为，或者积极诱导他人实施了侵犯专利权的行为，属于民法典第一千一百六十九条规定的帮助、教唆他人实施侵权行为。民法典规定的帮助、教唆他人实施侵权行为，首先需要他人实施了侵权行为，由于前药的代谢过程是在人体体内进行的，难言用药人以生产经营为目的“制造、使用、许诺销售、销售、进口”代谢物，因此，在中国现行法律框架下，以代谢物专利主张前药侵权可能不具备法律基础。目前我国也没有医药领域的间接侵权案件判例。
2）美国的间接侵权审判实践
诱导侵权与体内转化理论
总体而言，在美国存在以代谢物专利主张前药侵权的法律基础。美国35 U.S. Code § 271对专利侵权进行了规定，其中271（a）规定了所谓的直接侵权行为，271（b）规定了诱导侵权，271（c）规定了帮助侵权，271（b）和271（c）也被称为间接侵权制度。271（a）的直接侵权是严格责任条款，无需考虑行为人的主观因素，这一点与中国不同，中国则需要以生产经营为目的。271（b）的诱导侵权中，间接侵权人积极诱导直接侵权人实施侵害专利权的行为，间接侵权人与直接侵权人之间具有共同的意思联络，两者承担侵权连带责任。271（c）的帮助侵权中，要求被控侵权产品是实现方法专利的装置，或者是产品专利的一部分。对于间接侵权与直接侵权的关系，美国各联邦法院都认可，诱导侵权和帮助侵权都必须以直接侵权存在为前提，即271（b）和271（c）的成立以271（a）的存在为前提。由于前药结构和代谢物不同，通常以271（b）的诱导侵权主张前药侵犯代谢物专利。
对于诱导侵权，专利权人必须证明两个问题：一是存在直接侵权，二是被控侵权人“明知被诱导者的行为构成专利侵权”。并且，诱导侵权需要证据证明有行为鼓励他人侵权，而不仅仅是诱导者知道直接侵权者的活动。
针对这一问题，美国法院在代谢物专利侵权判定的过程中创设了体内转化理论。在这种药品专利权利要求为化合物结构的情况下，病人为直接侵权者，侵权产品的生产商为诱导侵权者，生产商诱导用药者制造或者使用了落入涉案专利保护范围的代谢物，进而构成侵权。即用药者体内将前药转化为代谢物的过程，构成了直接侵权，进而生产商构成诱导侵权。这意味着权利人可以通过体内转化理论主张前药侵权。
在Zenith Laboratories vs Bristol Myers-SquibbCo. 案中[4]，法院明确肯定了体内转化理论在间接侵权中的适用。涉案专利保护了一种具体化合物，同时限定了该化合物的XRD谱图特征，专利权人认为侵权人的药物在体内的代谢物落入涉案专利的保护范围。联邦巡回法院清晰明了的指出了这类案件的两大问题：一是如何证明前药在体内转化成代谢物的事实，二是前药体内转化声称的代谢物是否在法律上构成侵权。而针对第二个问题，考虑到联邦巡回法院已经对相关事实进行调查，法院得出结论：体内转化的代谢物是存在构成诱导侵权的可能性的。这种体内转化理论在Hoechst-Roussel Pharms, Inc. v. Lehman案[5]中也得到了法院的确认。
体内转化理论的限制适用
虽然美国法院明确肯定了体内转化理论在间接侵权中的适用，但是该理论在实践中的适用还存在以下三个方面的问题：
第一，证明难度的问题
在Zenith Laboratories vs Bristol Myers-SquibbCo. 案中，针对“如何证明前药在体内转化成代谢物的事实”这一问题，联邦巡回法院指出，没有人可以明确知道前药是否在体内转化成代谢物，因为不存在一种可行的方法能够实际测量用药者体内的化合物，在本案中，也无法测量其XRD谱图。在双方都提供了专家证言，大量的实验数据后，联邦巡回法院坦言，上诉法院不是决定这一科学事实的最佳场所，基层法院也仅仅是根据双方证据做出基于经验和专业知识的估计（educated guess）。同时，专利权人并没有将前药的代谢物与权利要求进行比对，而是直接将代谢物与专利权人提供的样品进行比对，专利权人提供的样品的XRD谱图明显少于权利要求中所保护的，因此该比对基础错误，专利权人不足以证明在人体内实际产生了落入涉案专利保护范围的代谢物。
类似的，在Roche Palo Alto LLC v. Ranbaxy Laboratories Ltd案[6]中，涉案专利保护的是一种化合物的晶体形态，侵权人的前药是该化合物的无定形态，专利权人主张该化合物的无定形态会在体内转化成晶体形态，进而落入涉案专利的保护范围，但是联邦基层法院认定，由于专利权人的检测方法不能证明区分晶体形态和非晶体形态的化合物，因此专利权人没能证明前药在体内转化成了落入涉案专利保护范围的代谢物。
第二，权利要求解释的问题
除了事实上的证明难度外，专利权人在权利要求的解释上也可能遇到问题。在 Marion Merrell Dow Inc v Baker Norton Pharmaceuticals Inc案[7]中，涉案专利保护了一种代谢物，侵权人想要生产一种前药，侵权人主张，权利要求中的化合物一词（compound）仅限于化学合成的化合物，不包括体内转化的化合物。虽然专利权人援引了Zenith案，其中认可化合物一词可以包括体内转化的化合物，但是本案中从属权利要求引用了权利要求1，并请求保护了代谢物和其他可接受载体制作的单位剂型，如果允许权利要求1保护体内转化的代谢物，从属权利要求就保护了一种从将体内转化的代谢物取出再结合其他载体的模式，这种结果是荒谬的，因此涉案专利只保护了化学合成的化合物。
与之类似的，在Novartis Pharmaceuticals Corp v Eon Labs Mfg Inc案[8]中，涉案专利保护了一种水溶胶（hydrosol），案件焦点是这种水溶胶是否包括体内转化生成的代谢物水溶胶。联邦巡回法院指出，说明书没有公开体内转化生成水溶胶，但是多次表明这是一种用于体外注射的药物，在专利申请过程中专利权人也主张，本专利的发明点在于可以注射，因此，涉案专利不保护体内转化的水溶胶。本案中，法院也详细解释了本案和其他案件的不同。Zenith案中，因为权利要求明确限定了X射线图谱的特征，所以不需要限制是体内转化还是体外合成。在Schering vs Geneva案[9]中，虽然权利要求保护的也是水溶胶，但是双方都认可权利要求包括体内转化和体外合成的，所以法院认可权利要求保护了体内转化的水溶胶，但是本案中双方并未对此达成一致。
第三，固有预期原则扩张导致专利丧失新颖性的问题
此外，还应当注意的是，体内转化理论是一把双刃剑，甚至有可能造成代谢物专利被无效。在Schering vs Geneva案中，专利权人分别持有前药专利和代谢物专利，其中前药专利已经过期，专利权人试图通过代谢物专利来阻止其他公司生产销售前药。双方认可代谢物专利权利要求既保护体外合成的，也保护体内生成的化合物，但是侵权人认为，前药专利可以破坏代谢物专利的新颖性。
相比中国常见的文献公开和使用公开，美国还有固有公开的原则，即发现现有技术中已经固有存在的新用途、新功能或新性质，并不能获得专利保护。通常情况下，现有技术公开了部分技术特征，缺失的技术特征是现有技术固有的，可以适用固有公开破坏专利的新颖性。但是本案中法院更进一步，认为虽然前药专利完全没有公开代谢物专利的化合物，但是前药专利明确公开了对病人使用前药，而对病人使用前药必然导致代谢物的声称，本领域技术人员不需要付出额外劳动就可以获得代谢物，因此代谢物专利不具备新颖性。同时法院指出，本案并不意味着在有前药专利的情况下不能申请对代谢物的保护，只是对代谢物的保护不能简单保护化合物，专利权人依然可以保护代谢物和其他载体构成的药品形式，或者使用代谢物来治疗疾病的相关专利。
类似的，在Smithkline Beecham Corp. v. Apotex Corp.[10]中，在先专利公开了一种化合物的无水形态，在后专利保护的这种化合物的半水形态，联邦巡回法院认定，由于制作无水形态的化合物一定会至少产生痕量的半水形态化合物，所以在先专利可以破坏在后专利的新颖性。
虽然美国学界越来越多的观点认为，扩大固有预期原则的使用以限制体内转化理论的做法过分限制了新颖性的分析范围，可能导致专利权无效的权利被滥用，[11]但是实践中专利因此被无效的情况还是时有发生。
从上述案例可以看出，体内转化理论虽然给了以代谢物专利为基础起诉前药侵权的可能，但是在实际起诉过程中，由于事实认定困难以及权利要求解释方面的问题，代谢物专利权人获得胜诉判决的难度是非常大的。同时体内转化理论使得代谢物专利有更大被无效的可能。与中国的专利行政司法分立体制不同的是，美国联邦法院有判决专利无效的权力。因此在联邦法院起诉侵权时，如果主张前药侵犯了代谢物专利，并证实了前药一定会转化成代谢物，侵权方可以在同一法院主张前药的现有技术（如有）破坏代谢物专利的新颖性。
3）欧洲的间接侵权审判实践
欧洲各国在该问题上的态度存在一定的分歧。其中德国和英国作为两种主流观点的代表，值得重点关注。
1981年，德国修改后的专利法增加了专利间接侵权行为。其中第10条（1）款专利间接侵权的一般规定脱离了民法中的共同侵权范畴，构成独立的专利侵权形态，明确规定了帮助侵权的构成要件：主观上要明知或应知，提供的物品适合于且确定用于实施专利发明；客观上应该是与专利发明主要要素相关的物品。第10条（2）款规定了教唆侵权，作为专利间接侵权的例外条款仍适用民法中的共同侵权规则。同时德国民法典第830条规定了共同侵权行为本身必须要具有违法性，即实施了侵权行为。基于此，通常认为德国专利间接侵权制度仅规范了帮助侵权，并不包括诱导侵权。[12]
在Marion Merrell Dow Inc. v. Baker Norton Pharmaceuticals Inc.案[13]中，原告Merrell Dow同时在德国和英国提起了侵犯代谢物专利权的诉讼。德国法院在判决中认为化合物体内转化生成不属于第三人的行为（即不承认体内转化理论），在被告生产前药的行为没有直接侵权的情况下，其也不满足间接侵权的构成要件。
英国的第一个相关案例是1977年的Beecham v. Bristol一案[14]。在该案中，由于前药海他西林在体内转化成代谢物氨苄西林，法庭裁定前药侵犯了代谢物氨苄西林的有关专利。法院的理由是当前药与食道里的水接触时，经过化学反应而变成活性氨苄西林，而海他西林并没有其他的药理效果。尽管专利权利要求与侵权产品之间存在重要的结构差异，但实质上发挥活性的仍然是利用了氨苄西林的专利权。该理由与美国的体内转化理论较为相似。
在德国和英国提起同时提起侵犯代谢物专利权的诉讼Marion Merrell Dow Inc. v. Baker Norton Pharmaceuticals Inc.案中，虽然英国法院也得出了不侵权的结论，但是其理由与德国法院存在较大差异。英国法院在承认体内转化理论的基础上，使用了类似美国的“固有预期原则”，通过主张代谢物专利无效来解决争议。
四、实务与政策性建议
从上述案例可以看出，即便是存在以代谢物专利起诉前药侵权的法律基础的美国，在实际诉讼过程中，专利权人获胜的案例也非常少，法院可以以无法证明体内转化事实、权利要求解读不清、专利不具备新颖性等多种理由不判定侵权。这对于代谢物专利权人构成了较大的挑战。一方面，代谢物专利权人在药物的专利布局时要慎重思考，在前药和代谢物的整体或者分开保护以及保护重点上作出选择；另一方面，在面临代谢物专利侵权行为时，要权衡进行侵权诉讼的成功率和可能的后果。
从我国专利立法与司法实践的角度看，专利法的宗旨为在激励知识创造和促进社会公众利益这两者之间寻找合适的平衡点，其核心在于公开相关技术以换取一定时间的保护。专利间接侵权处于专利保护和专利滥用的中间地带，在此问题上稍有不慎就可能破坏专利权独占利益和社会利益的平衡状态，甚至阻碍生产力的发展。如果专利权人在申请代谢物专利时根本没有发现前药，更没有公开前药，那么给予其使用前药的垄断权利是不符合专利法宗旨的，因为其没有对社会做出公开前药的贡献。如果专利权人先后申请了前药和代谢物专利，那么等于事实上延长了专利的保护期限，不符合促进公众利益的目的。在这方面，中国台湾知识产权法院的“非实践理论”可能有较大的借鉴意义。这种区分体内无意识产生的代谢物和体外纯化或合成的代谢物做法，充分限制了活性代谢产物专利的申请范围，平衡了专利权人和其他前药生产商以及公众的利益。
对于前药涉嫌侵犯代谢物专利的情况，虽然我国还没有相关判决，但是随着我国医药企业蓬勃发展，势必会产生类似案例。在制定相关法律法规和司法解释时以及法院在对类似案例进行判决时，可以参考其他国家和地区的既有原则，在充分考虑《民法典》和《专利法》的现有规则和立法精神的基础上，结合我国的经济和科技发展实际水平，作出可以平衡知识产权保护与公众利益的选择。
参考文献（向上滑动阅览）
[1] Takeda Pharm. Co. v. China Chem. & Pharm. Co., 97 Civil Patent Suit Judgment No. 5 (Intell. Prop. Ct., Oct. 28, 2008) (Taiwan).
[2] https://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=0b7f86d8-1cc4-45a8-8adf-87d44288f541(2022.4)
[3] ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION v. Herchel SMITH, American Home Products Corporation, 1990 WL 121353.
[4] ZENITH LABORATORIES, INC. v. BRISTOL–MYERS SQUIBB COMPANY, 19 F.3d 1418(1994).
[5] Hoechst-Roussel Pharms, Inc. v. Lehman, 109 F.3d 759 (1997).
[6] ROCHE PALO ALTO LLC, v. RANBAXY LABORATORIES LIMITED, 2009 WL 3261252.
[7] MARION MERRELL DOW INC. and Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. v. BAKER NORTON PHARMACEUTICALS, INC., 948 F.Supp. 1050(1996).
[8] NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORPORATION, Novartis AG v. EON LABS MANUFACTURING, INC., 363 F.3d 1306(2004).
[9] SCHERING CORPORATION v. GENEVA PHARMACEUTICALS, INC., 339 F.3d 1373(2003)
[10] SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION and Beecham Group, P.L.C., Plaintiffs–Appellants, v. APOTEX CORP.403 F.3d 1331(2005)
[11] Smith PD. Anticipating Too Much: Why the Court Should Avoid Expanding the Doctrine of Inherent Anticipation. New York University Annual Survey of American Law. 2006;61(4):823-864.
[12] 庞正忠，孙一：《解析专利间接侵权制度》，载 “知产力”2022年6月9日，https://mp.weixin.qq.com/s/DLPWSnL6jkR2LSjs3PfmOg.
[13] Merrell Dow Pharm. Inc., [1996] R.P.C. at 84.
[14] Beecham Group Limited v. Bristol Laboratories Limited. R.P.C., 153 (1978).