从审查角度看细胞治疗的伦理困境

一、引言
双轨制模式指的是药物轨道和医疗技术轨道。走药物轨道的新药需要先在中国临床试验药物评估中心提交临床试验注册，而后进行药物的临床试验；而走医疗技术轨道的则由国家卫健委监管，由医院的研究人员启动相关的临床试验，医疗技术轨道上的药物可以在技术相对成熟后过渡到药物轨道上，让一些新技术可以度过“困难期”。
二、医疗技术轨道的案例分析
医疗技术轨道上细胞治疗可以以临床试验的形式进行，相关主体能够申请启动临床试验，在这个过程中医疗技术层面的困境主要体现在医疗的安全性与有效性、可及性与大数据合规上，其中大数据合规中包括知情同意链条与遗传信息保护。
（一）孙某等与上海某生物技术有限公司等医疗服务合同纠纷
1.案情概述[1]及裁判理由概述
2017年7月17日，二原告孙某、马某A的儿子马某B（下称“患者”）因患非霍奇金淋巴瘤，入住某医院血液科病房，参加上海某生物技术有限公司在某医院进行的“CD19CART细胞治疗难治性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和有效性临床研究”（下称“案涉临床研究”），签署《知情同意书》，正式入组。2017年9月7日，患者因脑出血，血小板减少，非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞型中枢侵犯去世。二原告向被告上海某生物技术有限公司、某医院提出赔偿请求，同时要求二被告向二原告赔礼道歉。
某医院辩称：患者参加的案涉临床研究不是药物实验，项目组织程序和开展合法合规，行政主管机关调查结论为我院没有违法或违反诊疗常规。在对患者诊疗过程中充分履行告知义务，不存在隐瞒采血、超量采集淋巴细胞或未终止试验的情形，而患者死亡系自身疾病发展所致，与其医疗行为无关。
上海某生物技术有限公司辩称：研究过程中，因采集的患者细胞扩增数量不能达到要求且病情进展而终止研究，患者退组。患者和家属要求输注已采集扩增但扩增数量不达试验要求的细胞，并承诺承担风险。出于人道主义考虑且不违反法律规定，但已无法阻止和延缓患者病情变化。
一审判决驳回马某A、孙某的全部诉讼请求，二审驳回马某A、孙某上诉，维持原判。法院认为，案涉临床研究程序合法，其中伦理委员会作出的《伦理审查意见》和《快速审查批件》均合法有效；患者无法提交医疗机构及其医务人员有过错的诊疗行为与损害之间具有因果关系的证据，依法提出医疗损害鉴定申请的，人民法院应予准许。
2.要点分析
（1）临床研究的安全性与合法性审查
本案中其中一个争议点即本次案涉临床研究，在定义上属于IIT还是IST。其中根据《药物临床试验必备文件保存指导原则》和《信访处理意见》可知，细胞治疗未列入国家《限制临床应用的医疗技术（2015版）》，不在限制临床应用的医疗技术备案管理范围，而是按照临床研究管理，且相关规定中没有医疗机构向卫生行政管理部门报送临床试验数据的要求。因而案涉临床研究属于临床研究即IIT，且不存在违反常规诊疗的行为。
审查机构对于开展临床研究的医疗卫生机构是否具备相应资质与条件有着审查义务，参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）（2017）》《干细胞临床研究管理办法（试行）》等相关文件，要求研究项目已按相关规定完成药物临床试验或临床研究项目备案，并在备案项目范围内开展研究，且药物、器械临床试验应在具有临床试验资格的机构中进行。医疗机构承担研究的主体责任，应当建立完备的细胞制备及临床研究全过程质量管理体系、数据信息管理及相关风险管理机制，以满足临床研究安全性与合法性要求。
（2）知情同意链条的审查
知情同意的目的是确保参与者充分了解研究的风险和潜在益处，并基于此做出自愿决定。在本案中知情同意链条是否完整与某医院是否存在医疗过错密切相关。原告认为某医院隐瞒细胞采集、采量、患者病情进展且伪造病例，其多个医疗过错与患者死亡存在因果关系。而被告回应由于患者入组时已签写《知情同意书》等文件，故对入、退组条件等均已充分知情；正因其已被告知退组，但积极要求回输已培养的CART细胞，才签署《申请书》，否则无签写《申请书》的必要。因而法院最终认为鉴于患者已签写《知情同意书》，则在案涉临床研究正常进展中受试者无需另行签写《申请书》，并对患者退组的事实予以确认。
（二）赵某与某保险股份有限公司某市支公司人身保险合同纠纷
1.案情概述[2]及裁判理由概述
原告赵某作为投保人在被告某保险股份有限公司某市支公司投保国寿如E康悦百万医疗保险，在责任免除中约定，因下列情形之一，导致被保险人发生医疗费用支出的，本公司不承担给付保险金的责任：“十四、未经科学或者医学认可的试验性或者研究性治疗及其产生的后果所产生的费用。”赵某交纳了相应的保险费用。
2019年11月25日至2019年12月5日期间，赵某确诊为直乙交界处癌Pt2NOMO。2019年12月4日，赵某申请进行肿瘤个体化诊疗基因检测并签署了《肿瘤个体化诊疗基因检测知情同意书》。出院后赵某向被告某市支公司申请理赔，遭到拒绝，拒赔理由之一为被保险人本次治疗所使用的“热休克蛋白gp96自体免疫治疗肿瘤医疗技术”（下称“技术”）不属于公司条款约定的“肿瘤免疫疗法”治疗范围。首先，该技术在我国并未得到广泛的临床应用，且本案的技术从未经我国国药监总局批准用于临床治疗，因此不属于公司保险责任范围；再者，该技术因其有效性、安全性不确切，不符合通常惯例，不是常规临床治疗方法，因此性质为第三类医疗技术，应当被认定为未经科学或医学认可的试验性、研究型治疗，因此属于保险公司的免责范围。
最终法院判决原告有事实与法律根据的诉讼请求，依法予以支持。法院认为，投保人提出保险要求，经保险人同意承保，保险合同成立。对于被告提出赵某用于治疗的技术不是常规的临床治疗方法，而是试验性、研究性治疗，不属于其公司保险条款约定的“肿瘤免疫疗法”的治疗范围，属于保险免责范围的观点予以否定，认为原告采用的治疗方式是合理的，属于常规的个体化治疗常规技术。
2.要点分析
细胞治疗技术成本高昂，需要大量科学技术和设施投入，只有少数人能够负担得起，目前并非所有保险计划都包括细胞治疗在其理赔范围之内，这可能使得许多患者无法通过医疗保险获得细胞治疗，限制了大多数人的可及性。
在本案中，保险公司以用于治疗的技术不是常规的临床治疗方法，而是试验性、研究性治疗，不属于其公司保险条款约定的“肿瘤免疫疗法”的治疗范围为由，拒绝理赔。这主要是因为细胞治疗被视为一项新兴的治疗方法，其疗效和经济效益仍在评估之中，保险公司需要更多的证据来支持其纳入保险范围。
从审查角度，传统多中心临床研究伦理审查结果互认不足，审查周期长、效率低等问题掣肘了多中心临床试验的发展。相关机构需要进行协调，以便统一相关监管机构的政策和要求，并同时简化审批程序，加快细胞治疗产品的上市过程，以提高整体效率；同时采用适应性审批方法，允许在早期阶段根据初步临床数据和中间结果做出临时的审批决定；通过完善区域伦理审查机制并探索多中心伦理审查模式，可以进一步提升伦理审查服务的能级，促进生物医药高质量发展，提高细胞治疗的可及性。
三、药物轨道的案例分析
当细胞治疗技术在医疗技术轨道上得到初步验证，并且达到一定的安全性和有效性标准后，可以申请进入药物轨道。在药物轨道上，需要通过国家药品监督管理局进行临床试验和批准的程序，以确保治疗的质量和安全性。这个过程比医疗技术轨道更为严格，要求更多的数据和证明。
（一）余某与杭州某诊所有限公司等医疗服务合同纠纷
1.案情概述[3]及裁判理由概述
原告余某向上海某医疗科技有限公司法定代表人孙某发送微信，订立与被告杭州某诊所有限公司的医疗合同，购买其医疗服务。两被告向原告推销干细胞静脉输入及有身体有关的靶向治疗。注射后，原告发现注射干细胞的靶向治疗并无任何效果。原告问医师谢某（原公司法人）是否是靶向治疗及干细胞输入，被告处的医生谢某告知不是。医生告知余某，被告当初所谓团队也是与医生无任何关联性。原告余某多次与被告进行多次沟通，但被告一直进行逃避。
最后法院判决被告上海某医疗科技有限公司于本判决生效之日起十日内，赔偿原告余某律师费并驳回原告余某的其余诉讼请求。法院认为，本案原告与上海某医疗科技有限公司之间成立的关于干细胞治疗的医疗服务合同因违背公序良俗而无效。
2.要点分析
在本案中，原告与上海某医疗科技有限公司之间成立的关于干细胞治疗的医疗服务合同因违背公序良俗而无效。其原因主要在于：干细胞的生物属性，从人体提取的干细胞在法律上不得直接作为交易标的之物；干细胞作为一种新型的生物治疗技术，具有特殊的管理属性；与干细胞相关的管理规范具有公共利益属性。
细胞治疗药物的伦理问题主要涉及两个方面：源材料和知情同意。在部分细胞药物中，如干细胞，其生物属性直接影响其法律性质。
首先，以干细胞为例，简单来讲，干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞、能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。干细胞治疗指的是应用人自体或异体的干细胞经体外操作后输入或植入人体内，用于疾病治疗的一种医疗手段。
从细胞的采集来源来看，包括自体来源和异体来源，不论何者，都能够服务于临床研究与应用。采集用于制备干细胞的人体生物材料时，应保护生物材料提供者的身心健康和生命安全，保护供者的个人隐私和健康信息，且不会对社会产生不良影响。在综合考虑生物组织来源、供者来源和生物样本库或供应商来源的人体生物材料或细胞系，结合安全原则、有益原则、自主原则与公正原则[4]，保证用于制备干细胞的相关剩余生物材料得到妥善合规处理，保护供者与受者利益、弱势群体的权益，确保不同社会人群均有公正获益的权利。《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》亦规定，对于人胚胎干细胞的研究，应当符合生命伦理规范。
在细胞治疗研究过程中，我国建立了以医疗机构为责任主体，干细胞临床研究机构和项目双备案的管理机制。《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》确立了对干细胞严格的管理规定，包括：对于干细胞的临床转化，必须进行注册申报并提交临床试验申请；干细胞的来源和获取过程必须符合伦理准则等等。由于细胞治疗的特定市场属性与公共利益属性，细胞治疗不仅仅要遵守《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构管理条例》等法律、行政法规，也应当遵循《干细胞临床研究管理办法（试行）》等立法目的相同的部门规章。
四、双轨制伦理设计发展
（一）医疗技术轨道
1.加强研究安全性与合法性审查
从医学科技工作者角度，树立伦理规范化管理意识，提升医学科技工作者对伦理审查与监督的认识，可以通过提供相关培训和教育来实现，使医学科技工作者了解伦理原则、伦理准则和伦理审查程序，在他们的工作中将伦理考虑纳入到实践中。
从项目区别角度，细化医学科技伦理审查项目的分类分级管理，厘清伦理审查与监督的重点和关键领域，可以通过建立明确的分类标准，将不同类型的医学科技研究和应用按照风险和伦理关注点进行分类和管理。这有助于提高伦理审查的效率和准确性，确保重点项目得到适当的审查和监管。
2.完善发展知情同意链条
尊重并保护研究参与者或者其监护人的知情权和自主决定权，遵守严格的知情同意程序。禁止使用欺骗、诱导或胁迫等手段来获取研究参与者或者其监护人的同意。同时，允许研究参与者或者其监护人在任何阶段无条件退出研究。
告知说明义务除主要保障患者对身体完整性的自主决定、维护人的尊严外，也具有促成最佳医疗效果、普及医疗知识、减少医患纠纷的作用。[5]
（二）药物轨道
1.完善治疗材料供给线
当前我国建立了以医疗机构为责任主体，干细胞临床研究机构和项目双备案的管理机制。《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》亦规定，对于人胚胎干细胞的研究，应当符合生命伦理规范。由此可见，干细胞的研究和应用必须遵循科学、规范、公开、符合伦理等原则，应当遵守法律、行政法规和国家有关规定以及各项技术操作规程和制度。
在质量管理层面上，建立完善适应细胞治疗的质量管理系统，包括合格供应商选择、设备验证、记录审查、员工培训和持续改进等方面，以确保细胞的质量符合标准要求，并监督整个供给链的运作。在协调和管理供应链当中，与供应商建立稳定的合作关系，确保供应商符合要求并提供高质量的细胞产品。同时，建立跟踪和监控机制，确保细胞的损失和风险最小化，并及时处理供应链中的问题。
2.整合规范体系，形成伦理共同价值
我国细胞治疗发展已经到达一定阶段，对于细胞治疗也出台众多具体规定，不仅仅有《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构管理条例》等法律、行政法规，也有如《干细胞临床研究管理办法（试行）》等立法目的相同的部门规章。
细胞治疗的规范体系整合不能仅仅局限于技术和临床层面，还需要反映伦理共同价值，从患者权益、科学严谨、公平正义、质量控制、安全保障和效益风险评估等方面进行规范，可以确保细胞治疗在伦理共同价值的指导下得到合理和可持续的发展，从而保护患者利益，促进细胞治疗的创新和应用。
五、结语
细胞治疗双轨制是指在细胞治疗的监管过程中，采用两种不同的监管路径或标准，分别管理临床研究和产品上市，这一制度有利于平衡创新性和风险控制，确保细胞治疗的安全性、有效性和质量，同时促进其快速发展。通过在医疗技术轨道以及药物轨道上双重发力，更好规避伦理制度中伦理审查的法律风险点，从而形成更为完备的伦理共同价值。
注释：
[1]参见北京市海淀区人民法院（2020）京0108民初39192号民事判决书
[2]辽宁省凌源市人民法院（2021）辽1382民初1802号
[3]上海市闵行区人民法院（2022）沪0112民初23751号
[4]干细胞来源伦理评估指南[J].中国医药生物技术,2022,17(03):271-288.
[5]丁磊.论侵害患者知情同意权的私法救济[D].重庆大学,2022.DOI:10.27670/2020.000477.