生物医药企业药品生产许可证相关法律问题分析

目 录
引言
一、《药品生产许可证》是什么？先证后照，还是先照后证？
二、《药品生产许可证》分为哪几类，具体标准是什么？
三、四川省不需要申请办理《药品生产许可证》的情形有哪些？
四、临床前或临床研究过程中生产药品，是否需要取得《药品生产许可证》？
五、《药品生产许可证》如何申请、审批、发放？
六、《药品生产许可证》的变更要求是什么？
七、《药品生产许可证》有效期是多久，期限届满应当如何处理？
八、《药品生产许可证》相关行政处罚主要有哪些？
九、生物医药类企业上市过程中《药品生产许可证》相关问询问题及回复思路主要是哪些？
结语
引 言
《药品生产许可证》是在中华人民共和国境内从事药品生产活动的法定凭证。药品上市许可持有人自行生产药品的，应当按规定取得《药品生产许可证》；药品上市许可持有人委托进行药品生产的，应当委托持有《药品生产许可证》的企业进行生产。《药品生产监督管理办法(2020)》（以下简称《药品生产监督管理办法》）第三条第二款明确规定：“从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准，依法取得药品生产许可证，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求”。
近年来，在生物医药企业股权投融资、上市有关法律尽职调查过程中，《药品生产许可证》逐渐成为各方关注的重点。一方面，疫情催生的众多药企已经逐渐进入药物研发临床三期或药品生产阶段；另一方面，国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）对《药品生产许可证》的颁发呈现逐渐收紧的趋势。基于此背景，本文对生物医药企业《药品生产许可证》相关法律问题进行分析，以供客户或同行参考。
一、《药品生产许可证》是什么？先证后照，还是先照后证？
（一）《药品生产许可证》是什么？
《药品生产许可证》是由药监局统一印制的，用于证明企业具有从事药品生产的资格和能力的文件。
《国家药监局综合司关于启用新版<药品生产许可证>等许可证书的通知》（药监综药管〔2019〕72号），明确了《药品生产许可证》的样式，提出：新版证书的正、副本上须注明日常监管机构和监督举报电话，落实监管责任，接受社会监督。《药品生产监督管理办法》第十四条规定：“药品生产许可证应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人等项目应当与市场监督管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致”。
《药品生产监督管理办法》出台后，药监局对《药品生产许可证》的样式进行了调整以实施新修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》。药监局官网《释放政策红利药品注册及生产许可相关系统完成升级》一文载明：药品生产许可证管理模块的变化则突出体现在药品生产许可证版式及部分功能层面的调整。如在药品生产许可证版式层面，总体上证书版式保持不变，仅副本发生微小调整，增加了5张生产地址和生产范围续页及3张变更记录页，充分满足一线药品监管需求；在证书载明内容上，呈现出“两增三减”的变化：“两增”即增加了“质量受权人”和“生产负责人”，落实新法规有关要求；“三减”即删去了“日常监督管理机构”“投诉举报电话”和“签发人”，进一步简化证书载明内容。因此，目前适用的《药品生产许可证》许可证书正本页载明的内容及样式大致如下：

在国家药品监督管理局官网（https://www.nmpa.gov.cn/index.html）查询栏“药品”板块
（https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html）随机进行查询，某药物生产企业《药品生产许可证》载明的信息如下：

根据《药品生产监督管理办法》第十五条，药品生产许可证载明事项可进行如下分类：

（二）先证后照，还是先照后证？
实务中，“先证后照”是指在办理营业执照之前，必须先取得主管部门的审批；而“先照后证”则是指在办理营业执照之后，再取得主管部门的审批。我国曾对多行业采取“先证后照”的监管模式，包括开办药品生产企业。“先证后照”制度在我国市场经济发展过程中，对规范市场准入、维护市场安全等方面发挥了重要作用，但同时给企业经营造成了各种限制。2013年3月《第十二届全国人民代表大会第一次会议关于国务院机构改革和职能转变方案的决定》明确提出：“（六）改革工商登记制度。对按照法律、行政法规和国务院决定需要取得前置许可的事项，除涉及国家安全、公民生命财产安全等外，不再实行先主管部门审批、再工商登记的制度，商事主体向工商部门申请登记，取得营业执照后即可从事一般生产经营活动；对从事需要许可的生产经营活动，持营业执照和有关材料向主管部门申请许可。”
我国在2015年4月24日之前对开办药品生产企业采取“先证后照”的监管模式，只有先获取了《药品生产许可证》才能获取营业执照。2015年4月24日公布并施行的新修订的《药品管理法》将“先证后照”改为“先照后证”，开办药品生产企业可以先获取营业执照，再获取《药品生产许可证》，《药品生产许可证》不再是领取营业执照的前提条件。在工商层面，开办药品生产企业从“许可经营项目”变为“后置许可经营项目”。
二、《药品生产许可证》分为哪几类，具体标准是什么？
《药品生产监督管理办法》第十四条明确“分类码”是《药品生产许可证》应当载明的项目。《药品生产监督管理办法》第七十七条明确：分类码是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串，大写字母用于归类药品上市许可持有人和产品类型，小写字母用于区分制剂属性。不同大写字母、小写字母具体含义如下：

根据分类码的大写字母，一般将《药品生产许可证》分为A证、B证、C证、D证。
通过百度浏览器公开查询，A证副本示例如下：

经公开途径查询，D证副本示例如下：

三、四川省不需要申请办理《药品生产许可证》的情形有哪些？
根据《药品管理法（2019修订）》第二条、《药品生产监督管理办法》第七十七条的规定，需要获取药品生产许可证的药品种类/范围如下：

但《四川省药品生产许可快速审查审批实施细则（试行）》明确了如下不需要获取新取得药品生产许可的特殊情形：
（1）新取得药品注册证书（创新药、改良型新药、生物制品、原料药、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等除外）自行生产，相应车间或者生产线已通过GMP符合性检查的；
（2）企业自行生产品种（生物制品、原料药、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等除外）在《药品生产许可证》载明的生产地址上变更车间或者生产线，相应车间或者生产线已通过GMP符合性检查的；
（3）在《药品生产许可证》载明的生产地址上改建、扩建质检区域、仓储区域的（医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等特殊药品除外）。
四、临床前或临床研究过程中生产药品，是否需要取得《药品生产许可证》？
根据《药品生产监督管理办法》第三条第二款，从事药品生产活动，应当依法取得药品生产许可证。“从事药品生产活动”该如何理解呢？生物医药企业在临床前或临床研究过程中生产药品是否属于“从事药品生产活动”，即临床前或临床研究过程中生产药品，是否需要取得《药品生产许可证》呢？
（一）规范层面分析
目前，在国家层面，相关法规并未对“临床前或临床研究过程中生产药品，是否需要取得《药品生产许可证》”问题进行明确的规定。国家药监局于2017年1月3日发布的《<药品上市许可持有人制度试点方案>政策解读（三）》就“临床试验用药物的生产单位有何资质要求”问题明确回复：“申请人（持有人）对临床试验用药物的质量负责。临床试验用药物的生产单位可以是尚未取得相应范围《药品生产许可证》或者尚未获得《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）认证证书的单位，但临床试验用药物的制备过程应当严格执行GMP的有关要求。1”2022年5月27日国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的《<药品生产质量管理规范>临床试验用药品附录相关问答》就“在厂房设备设施方面，《附录》的特殊要求主要体现在哪里”问题明确：“临床试验用药品的制备厂房，不一定属于取得《药品生产许可证》的药品生产企业，但应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的基本要求。”2从这2个文件来看，临床前或临床研究过程中生产药品不一定需要取得《药品生产许可证》。但是这2个文件并非正式的法规，因此“临床前或临床研究过程中生产药品，是否需要取得《药品生产许可证》”问题还需要结合实务案例进行考察。
（二）实践层面分析
如下企业在上市过程文件中对该问题进行了明确的回复：



从上述案例得知，目前相关法规并未要求在临床前或临床研究过程中生产药品须取得《药品生产许可证》，在临床前或临床研究过程中生产药品无须取得《药品生产许可证》。
五、《药品生产许可证》如何申请、审批、发放？
（一）申请时间
《药品注册管理办法》第五十条规定：“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。”因此，《药品生产许可证》应当在申请药品上市许可之前申请并取得。
（二）申请前提条件
根据《药品管理法（2019）修订》第四十二条、《疫苗管理法》第二十二条第三款、《药品生产监督管理办法（2020）》第六条，从事药品生产需要满足如下条件：

（三）审批部门
根据《药品管理法》《药品管理办法实施条例（2019）》《药品生产监督管理办法（2020）》《疫苗管理法》的相关规定，《药品生产许可证》的申请受理及审批部门为所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门（以下简称“省药监局”）。
（四）审批发放流程
根据《药品管理办法实施条例（2019）》第三条、《药品生产监督管理办法》第八条、第九条、第七十三条的规定，《药品生产许可证》的审批发放流程如下：

六、《药品生产许可证》的变更要求是什么？
变更《药品生产许可证》许可事项的，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。根据《药品管理办法实施条例（2019）》第四条及《药品生产监督管理办法（2020）》第十六条、第十七条、第十八条、第二十三条、第四十五条的规定，《药品生产许可证》变更的具体要求及流程如下：

七、《药品生产许可证》有效期是多久，期限届满应当如何处理？
根据《药品生产监督管理办法（2020）》第十三条，《药品生产许可证》有效期为五年；根据《药品管理法（2019修订）》第四十一条第二款、《药品生产监督管理办法（2020）》第十九条，《药品生产许可证》期限届满前应当申请换发。具体流程如下：

八、《药品生产许可证》相关行政处罚主要有哪些？
（一）处罚情形总结
根据《药品管理法（2019修订）》《药品管理法实施条例(2019修订)》《药品生产监督管理办法(2020)》的规定，《药品生产许可证》相关行政处罚主要有如下情形：


（二）相关处罚案例
经公开途径检索，与《药品生产许可证》相关的处罚案例包括如下：


九、生物医药类企业上市过程中《药品生产许可证》相关问询问题及回复思路主要是哪些？
在生物医药类企业上市过程中，关于《药品生产许可证》的常见问题主要集中在如下几方面：
（一）募投项目是否需要取得《药品生产许可证》
1.康弘药业（002773）

2.明德生物（002932）


（二）是否已取得与生产经营所必须的相关许可、资质、认证（包括《药品生产许可证》）
1.圣诺生物（688117）

2.万邦药业（301520）


（三）生产经营活动的合规性：是否存在超越《药品生产许可证》范围生产的情形


（四）资质证书的持续性：续期与换发
1.圣诺生物（688117）


2.苑东生物（688513）

（五）《药品生产许可证》的变更


（六）母子公司共用《药品生产许可证》的合规性


（七）委托生产：受托人是否拥有相应的资质（包括《药品生产许可证》）


结 语
实务中，《药品生产许可证》与生物医药企业在研发过程中其他资质或审批文件，如“药品临床试验默示许可”“临床批准通知书”“临床试验登记”“药品注册证书”，以及药品销售环节有关《药品经营许可证》，共同构成了整个药品生命周期的行政监管体系。
党的十八大以来，习近平总书记对药品监管工作高度重视，作出一系列重要指示批示，反复强调药品安全关系每个人的身体健康和生命安全，容不得含糊，明确提出要把最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责落到实处等一系列新理念、新思想、新论断、新要求，深刻阐明了做好新时代药品监管工作的基本理念、根本方法和主要规律，确立了药品监管工作的思想基础、制度框架和方法路径。
2024年7月5日，国务院李强总理主持召开国务院常务会议，审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，根据公开途径查询，国家将重点鼓励和支持重大创新性（新靶点、新机制、新结构、新技术）创新药以及解决未被满足临床需求以及具有明确临床价值（要么尚无治疗手段、要么疗效显著优于当前、要么疗效与当前最佳疗法相当但安全性显著获益）的创新药。虽然药监局对《药品生产许可证》的颁发呈现逐渐收紧的趋势，但可以预见，真正的创新性药物总会得到国家的鼓励和资本的青睐。
注 释：
1.《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读（三）(nmpa.gov.cn)。
2.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14655.html。
3.参见https://scjgj.yantai.gov.cn/art/2024/2/28/art_
35183_2901712.html。
4.参见https://www.gov.cn/zfjg/content_833018.htm。
5参见 https://www.samr.gov.cn/xw/xwfbt/art/2023/art_95b4c
1be40c54c3196e936cae2b94080.html。
6.参见https://www.antpedia.com/news/69/n-1284569-p-2.html。
7.参见https://www.antpedia.com/news/69/n-1284569-p-2.html。
注：为缩减篇幅，本文未在相应部分列明法规条文，若需获取附法规详细版文章，请点击链接填写登记表，我们将及时处理。
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